Medicina molecular y genética

Las arritmias graves y la muerte súbita cardíaca en personas jóvenes y aparentemente sanas suelen ser la primera manifestación de las canalopatías cardíacas (CC). Las CC incluyen el síndrome de QT largo, el síndrome de QT corto, el síndrome de Brugada y la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica. La identificación y el tratamiento adecuado de estas enfermedades es un desafío para los cardiólogos clínicos, que podrían beneficiar de la colaboración con genetistas y otros médicos debido a las implicaciones genéticas, moleculares, biológicas y psicológicas relevantes. La conciencia médica de estos problemas está creciendo rápidamente a medida que la investigación clínica proporciona actualizaciones continuas. En este artículo, proporcionamos una revisión integral de las CC. Aquí se ilustran y resumen los genes asociados con la CC y su papel relativo.

El síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP) es un trastorno multisistémico hereditario poco frecuente que se caracteriza por albinismo oculocutáneo y diátesis, y en algunos pacientes por fibrosis pulmonar. Es causado por una biogénesis defectuosa y el tráfico de orgánulos relacionados con los lisosomas. Genéticamente, el SHP es heterogéneo y se han identificado diez loci como genes causantes. La mayoría de estos genes codifican subunidades de complejos multiproteicos denominados complejo de biogénesis de orgánulos relacionados con los lisosomas. Las mutaciones en los genes HPS1 y HPS4 conducen a fibrosis pulmonar en pacientes con SHP tipo 1 y tipo 4 respectivamente y son la principal causa de mortalidad. Un niño senegalés de 14 años que inicialmente fue diagnosticado con albinismo oculocutáneo fue reclutado junto con su padre después del consentimiento informado para el análisis genético. En su historia clínica, no había tendencia al sangrado ni episodios clínicos de diátesis hemorrágica. Una de sus hermanas tenía albinismo y murió por complicaciones pulmonares a la edad de 15 años. El paciente fue remitido al departamento de neumología del Hospital Fann en Dakar para realizar más exploraciones. Las tomografías computarizadas de alta resolución (TCAR) de los pulmones no revelaron evidencia de enfermedad pulmonar intersticial difusa, derrame pleuropericárdico, bronquiectasias, hipertensión pulmonar, masa intrapulmonar/mediastónica o linfadenopatía. La detección de mutaciones mediante el panel NGS de albinismo identificó una mutación homocigótica ubicada en el exón 6 del gen HPS1, c.421C?T (p.Gln141*), en el probando, mientras que su padre mostraba heterocigosidad para esta mutación. Los padres del probando no son consanguíneos y esto puede sugerir un alelo común de HPS1 entre los senegaleses. Por lo tanto, los pacientes con albinismo oculocutáneo deben ser evaluados para el síndrome de Hermansky-Pudlak mediante la detección de mutaciones dentro de los diez genes HPS.

El síndrome de Brugada es una forma rara de arritmia cardíaca autosómica dominante y se ha asociado con un alto riesgo de muerte súbita cardíaca, predominantemente en pacientes varones jóvenes. Se asocia con arritmia ventricular polimórfica/fibrilación ventricular, arritmia supraventricular, principalmente fibrilaciones auriculares y síndrome de Wolf-Parkinson-White. Los pacientes pueden presentar síntomas como síncope, palpitaciones, muerte súbita cardíaca y ser asintomáticos. Se han identificado varios genes patogénicos asociados con la enfermedad, pero SCN5A es el más prevalente. Se han involucrado varias mutaciones genéticas de diferentes subunidades de los canales de sodio, calcio y potasio. El manejo del síndrome de Brugada y el síndrome de Wolf-Parkinson-White en pacientes con fibrilación auricular debe incluir, en general, desfibrilador cardioversor implantable y ablaciones con catéter de radiofrecuencia. Esta breve revisión se centra en el diagnóstico clínico reciente, la base genética y los avances en el tratamiento farmacológico de los síndromes de Brugada con fibrilación auricular y síndrome de Wolf-Parkinson-White.

Objetivo: Debido a la persistente controversia sobre el uso de profilaxis antibiótica de rutina en pacientes sometidos a quimioembolización transarterial (TCAE) y la disponibilidad de varios estudios nuevos publicados sobre el tema, realizamos un metanálisis actualizado para proporcionar la mejor evidencia actual. El objetivo del artículo es evaluar si la profilaxis antibiótica es eficaz para reducir la incidencia de complicaciones infecciosas después de la TCAE.

Materiales y métodos: Se realizaron búsquedas en PubMed, Google Scholar, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CNKI y la base de datos Wan-Fang hasta octubre de 2018 para encontrar ensayos controlados aleatorizados o no aleatorizados que compararan el uso de antibióticos profilácticos en la TACE con placebo o sin antibióticos. Se calcularon estimaciones de efectos agrupados utilizando modelos de efectos fijos y aleatorios.

Resultados: Se incluyeron en el metanálisis ocho estudios con un total de 1672 procedimientos. No se encontró evidencia de sesgo de publicación ni de heterogeneidad entre los estudios. La profilaxis antibiótica no redujo la incidencia de complicaciones infecciosas (riesgo relativo [RR] 0,88; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,62 a 1,24; p = 0,464) ni la tasa de pacientes que desarrollaron fiebre (RR 1,04; IC del 95%: 0,91 a 1,19; p = 0,595). Cuando se estratificaron los análisis en subgrupos, no hubo evidencia de que el diseño del estudio influyera sustancialmente en la estimación de los efectos. Además, el análisis de sensibilidad confirma la estabilidad de nuestros resultados.

Conclusión: Aunque la evidencia actual demuestra que el uso rutinario de profilaxis con antibióticos para TACE puede no ser necesario, se necesita más evidencia proveniente de estudios multicéntricos avanzados para proporcionar instrucciones sobre el uso de antibióticos profilácticos.

Sleep remains one of the supreme mysteries in science. In the history few years, great advances have been made to healthier realize this happening. Human genetics has contributed appreciably to this faction, as many features of sleep have been found to be inborn. Discoveries about these genetic variations that affect human sleep will assist us in understanding the underlying mechanism of sleep. Here we recapitulate latest discoveries about the genetic variations affecting the timing and duration of sleep, EEG patterns. To wrap up, Author also discusses some of the sleep-related neurological disorders such as Autism Spectrum Disorder and Alzheimer’s disease. The potential challenges and future directions of human genetics in sleep research.

La cardiopatía isquémica es la causa más común de muerte tanto en el género femenino como en el masculino. Aunque la enfermedad de la arteria coronaria es el determinante más común de la isquemia en los hombres, las mujeres presentan con mayor frecuencia dolor torácico asociado con arterias coronarias epicárdicas normales. En las mujeres, la disfunción microvascular coronaria desempeña un papel clave en el desarrollo de síntomas y desequilibrio entre el suministro y la demanda de flujo sanguíneo coronario. Los canales iónicos coronarios desempeñan un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo coronario. De acuerdo con las diferencias epidemiológicas, fisiopatológicas y clínicas entre los géneros masculino y femenino en las cardiopatías isquémicas, es legítimo sospechar el posible impacto del género en la modulación del efecto de los factores de riesgo cardiovascular. Si bien es bien conocido el papel de los estrógenos en el sistema cardiovascular, el papel de la genética nunca se ha abordado en profundidad. Considerando la alta prevalencia de disfunción microvascular coronaria en mujeres y la función reguladora de los canales iónicos coronarios, especulamos que las diferencias genéticas en los genes que codifican los canales iónicos podrían ser un determinante principal de la diferencia en la expresión fenotípica isquémica entre géneros. Nuestro estudio previo muestra claramente que el polimorfismo de un solo nucleótido rs5215_GG del gen KCNJ11 que codifica el canal KATP coronario es más frecuente en mujeres y reduce la susceptibilidad a la cardiopatía isquémica independientemente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Este hallazgo sugiere un papel importante de la genética en el desarrollo de las cardiopatías isquémicas y justifica estudios adicionales para evaluar la utilidad del cribado genético en la práctica clínica diaria.

Neural crest is a remarkable transient cell population present during embryogenesis, with the ability to differentiate into a multitude of cell types. Depending on anterior to posterior position, neural crest derivatives (cranial, vagal, trunk and sacral, respectively) migrate and commit to restricted lineages. Neuroblastoma is a tumor of infancy and locates along sympathetic ganglia. Based on tumor location and tumor cell gene expression, neuroblastoma is believed to arise from cells of the trunk neural crest-derived sympathetic nervous system. Here we establish the gene expression pattern of trunk enriched- as well as neuroblastoma associated genes over time during early embryogenesis. We show that genes associated with trunk neural crest development as well as neuroblastoma progression are highly expressed at time points when trunk neural crest cells delaminate from the neural tube, undergo epithelial-to-mesenchymal transition and migrate throughout the embryonic body. Using recently established crestosphere cultures – in vitro maintenance of multipotent and self-renewing neural crest stem cells – we confirm that diagnostic and prognostic markers of neuroblastoma are highly enriched in trunk- as compared to cranial neural crest. Our data strengthen a trunk neural crest origin for neuroblastoma

A 60-year-old man was diagnosed with gastric cancer by endoscopy in our cancer center. Preoperative CT scan showed thickening of the cardia and enlarged lymph nodes in hepatogastric space. Consequently, he accepted total gastrectomy and Roux-en-Y reconstruction. Immunohistochemical detection showed intense positivity for GST-n and Pgp antibodies and negativity for EGFR, ERCC1, P53, Ki67 and HER-2. Surprisingly, within one month, the patient had multiple asymptomatic cutaneous nodules in the left neck, right subclavian, left armpit, left upper abdomen, lower abdomen, right groin and lumbodorsal region. Abdominal CT scan showed a 22 × 22 mm highdensity lesion in the splenorenal space, as well as cutaneous nodules in the left upper abdomen, lower abdomen and right groin. Histopathologic examination of cutaneous biopsy showed a poorly differentiated signet-ring cell carcinoma consistent with a diagnosis of secondary metastasis of primary gastric carcinoma. The patient received “DOF” chemotherapy which do benefit to halt the disease progression. He decided not to continue with chemotherapy and died of multiorgan metastasis 2 months later.

Background: Tigecycline (TGC) is a last resort antibiotic having broad spectrum antibacterial activity against gram-negative bacteria. Beyond its standard dosing regimen, a double dosing regimen has been practicing for last couple of years to achieve adequate drug concentration in the targeted body tissues. TGC interferes with the mitochondrial protein translation process and may lead to non-anion gap acute metabolic acidosis (NAGAMA) with low blood-pH level. The main objective of this retrospective study was to evaluate the frequency of high dose TGCinduced NAGAMA events in the South Asian critically ill patients.

Methods: The retrospective data of 24 critically ill patients of an intensive care unit (ICU) were considered for this study. Patients of this study received high dose of TGC. Including all necessary laboratory data, patients’ anion gap, blood-pH level data in pre and post-TGC therapy were also recorded from the ICU’s clinical-record archive. All the data were analyzed to find out the significance of NAGAMA event with high dose TGC therapy.

Results: Among the patients administered with high dose TGC, 45.83% (11; n=24) of patients were experienced with NAGAMA event and in every 2.18 patients, 1 patient developed this event. Among those 11 patients, 63.64% of patients were recovered within 24 hours after stopping the TGC therapy and the rest of the patients (36.36%) were recovered within 48 hours, where 4 patients required therapeutic intervention to overcome the NAGAMA event.

Conclusion: High dose TGC-induced NAGAMA event is an unusual event, globally. Mitochondrial toxicity is a TGC-associated adverse event and the related NAGAMA is a detrimental clinical consequence. However, the complete mechanism of this event is even not fully clear but, caution should be taken in the use of high dose TGC mostly in the critically ill patients.

Massively parallel sequencing or next generation sequencing (NGS) panel-based testing has paved the way for rapid clinical molecular diagnosis of diseases by sequencing all known involved genes. One such condition is retinitis pigmentosa (RP), which is a genetically heterogeneous disorder that can be caused by autosomal recessive, autosomal dominant, digenic, or X-linked pathogenic variants, making a genetic diagnosis challenging. Large deletions and duplications in the RP genes have been known to contribute to a significant proportion of cases, and therefore, deletion/duplication analysis by various methods are often to be added to the RP NGS panel testing. In this report, we describe the process of identifying a large novel deletion in the X-linked RP2 gene that presented novel challenges for the NGS-based molecular testing.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino que afecta a las mujeres en edad reproductiva. Este síndrome da lugar a diversas consecuencias, desde problemas reproductivos, dermatológicos, nerviosos y psiquiátricos hasta diferentes características del síndrome metabólico. Debido a la complejidad del SOP, los enfoques basados ??en genes candidatos son insuficientes para comprender su mecanismo molecular. Se podría utilizar un enfoque de biología de sistemas que requiera una fuerte integración de la biología experimental y computacional para comprender los complejos sistemas biológicos para examinar múltiples genes que interactúan y sus productos que conducen al SOP. Esta breve comunicación analiza los estudios ómicos disponibles que se han realizado en el SOP.

Este informe de caso describe el diagnóstico de una nefronoptisis juvenil familiar en un muchacho de 17 años y enfatiza la creciente importancia de las pruebas genéticas en pacientes con enfermedad renal crónica. Un refugiado iraquí de 17 años presentó dolor abdominal y se encontró incidentalmente que tenía insuficiencia renal (creatinina 279 μmol/L, urea 12,6 mmol/L, eGFR calculado para la edad 28 ml/min/1,73 m ² ). El análisis de orina no mostró proteinuria ni hematuria y la ecografía renal y la tomografía computarizada revelaron riñones pequeños (izquierdo = 8,4 cm y derecho = 7,9 cm). El hermano del paciente tenía enfermedad renal terminal y comenzó diálisis peritoneal a la edad de 19 años con un diagnóstico presunto de hipodisplasia renal química. Las pruebas genéticas revelaron una eliminación homocigótica de 2q13 que abarca NPHP1 , lo que dio un diagnóstico de nefronoptisis juvenil. La nefronoptisis es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por riñones químicos de normales a pequeños y un inicio insidioso de enfermedad renal terminal. Es la enfermedad renal genética más común en las primeras dos décadas de vida y la mortalidad está relacionada con las complicaciones de la insuficiencia renal. Es causada por mutaciones en los genes NPHP, que codifican proteínas involucradas en la función de los cilios primarios, los centrosomas y los cuerpos basales. La nefronoptisis puede ser aislada o parte de un síndrome y el diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas.

La oncofagia (interacción cáncer-autofagia) se convirtió en un foco de interés después de que Yoshinori Ohsumi fuera galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo para dilucidar el mecanismo de la autofagia. Uno de los puntos de interés en el trabajo de investigación es la creciente evidencia del papel fundamental de la autofagia en el cáncer. La autofagia es un proceso de degradación íntimamente relacionado con el metabolismo celular, el estrés, la inestabilidad genética y la muerte celular. La modulación de la autofagia podría ser una terapia racional para el cáncer emergente. Nuestro objetivo en esta mini-revisión es precisar el papel de la autofagia en la carcinogénesis, ya sea un favor o en contra.

El síndrome de piernas inquietas se presenta con frecuencia entre pacientes con enfermedad renal terminal. Aunque la etiopatogenia del síndrome de piernas inquietas no ha sido completamente dilucidada, se han implicado la edad avanzada, el sexo femenino, los antecedentes familiares positivos, la insuficiencia renal crónica, el embarazo y la deficiencia de ácido fólico y hierro. Estudios recientes encontraron una capacidad disminuida de los receptores D2 para unirse a ligandos y una reducción de la captación de 18F-dopa en el putamen y el cuerpo estriado en pacientes con síndrome de piernas inquietas. Se observará un marcado aumento en las concentraciones plasmáticas de productos finales de la glicación en pacientes urémicos. El metilglioxal es un producto final importante de la glucólisis. El metilglioxal es una especie reactiva de carbonilo que se forma durante el metabolismo de la glucosa. El metilglioxal puede aumentar la concentración de dopamina y otros metabolitos tóxicos como el salsolinol en las neuronas dopaminérgicas y el estrés oxidativo mediado por la dopamina podría contribuir al daño de las neuronas dopaminérgicas.

Con el desarrollo de técnicas quirúrgicas y la implementación de quimioterapia adyuvante, los resultados para los pacientes con cáncer de colon localmente avanzado han mejorado. La necesidad de tratamiento neoadyuvante ha generado un creciente interés. Esta mini revisión resume el progreso en quimiorradioterapia y quimioterapia neoadyuvantes.

El síndrome de Brugada (SBr) es una canalopatía hereditaria, con transmisión autosómica dominante, penetrancia incompleta y expresividad variable, asociada a un alto riesgo de arritmias malignas y muerte súbita cardíaca, predominantemente en hombres jóvenes. A pesar de que han transcurrido casi 30 años de estudio sobre este síndrome, aún quedan varios puntos clave por dilucidar: la falta de un consenso definitivo sobre el manejo de los pacientes asintomáticos, la influencia de las pruebas de provocación farmacológica, el papel de las pruebas genéticas, los síntomas y el estudio electrofisiológico en el proceso de toma de decisiones, el manejo de pacientes aparentemente de bajo riesgo, el papel de la ablación epicárdica son solo algunos de los temas de controversia en curso. Este informe de caso destaca estos temas importantes y aún debatidos sobre el SBr, sugiriendo cuánto se desconoce aún sobre él.

Membrane traffic has been widely studied in recent decades, and now it is clear that its participation in biological processes such as cellular migration, mitosis, and immune response, among others, is crucial and determinant. During the development of the nervous system, membrane trafficking organizes both the differential distribution and degradation of specific components, among others. Failures in these functions lead to the development of neurological pathologies that can be progressive, chronic or even lethal such as Alzheimer's, Huntington's and Parkinson's diseases. These pathologies have significant health and economic costs in many countries. For this reason, research is being focused on the study of those components (mainly proteins) involved in membrane traffic during health and disease. In this short communication, we summarize main findings and state of the art discussion about the functions of some membrane trafficking components during development, as well as the implications of their dysfunction into the progression of neurological pathologies.

La relación simbiótica entre la flora microbiana del cuerpo humano y nuestro propio cuerpo desempeña un papel fundamental para mantener una vida sana. Se ha sugerido que la microbiota de nuestro cuerpo nos protege contra los patógenos, refuerza nuestro sistema inmunológico y desempeña un papel en la síntesis de ciertos micronutrientes necesarios. La microbiota humana está compuesta por bacterias, hongos y virus, y su número supera los 10 billones en total. Esta cifra es 100 veces mayor que la cantidad de otras células de nuestro cuerpo. Se ha demostrado que el sistema gastrointestinal humano y el sistema genitourinario tienen varios tipos de microbios que podrían tener funciones simbióticas en varios sistemas, incluido el sistema reproductivo de las hembras. Recientemente se han producido varios avances que han permitido a los investigadores determinar la diversidad y las tasas microbianas en nuestro cuerpo con una precisión sorprendente mediante la técnica de secuenciación de nueva generación (NGS). Estos avances han supuesto un punto de inflexión en la comprensión de la relación entre la microbiota y la salud humana.

El sistema CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) es uno de los métodos más prometedores para la edición dirigida del genoma sin interferir con los mecanismos intracelulares. Este sistema es útil para el tratamiento de diversas enfermedades y la identificación de los genes responsables de dichas enfermedades. En el presente estudio, realizamos un análisis cienciométrico junto con la minería de texto de los informes de PubMed sobre la investigación basada en CRISPR en medicina. El resultado del estudio reveló que el cáncer, los tumores y las enfermedades hereditarias eran las enfermedades más estudiadas utilizando la herramienta CRISPR. Aquí, presentamos el resultado del análisis en forma de una breve revisión sistemática sobre la aplicación de las herramientas CRISPR en el campo de la investigación médica utilizando el análisis de redes, haciendo hincapié en las enfermedades más estudiadas. La revisión sin duda ayudará a los investigadores que trabajan en el campo de la investigación médica a obtener una idea general, así como a dar forma a sus objetivos.

El carcinoma escamocelular combinado y el carcinoma escamocelular de la glándula salival se definen como un tumor compuesto y representan una entidad aún más rara, que a menudo se reconoce justo después de la evaluación de la pieza quirúrgica. En este trabajo informamos de un caso extraordinario de carcinoma escamocelular combinado y de la glándula parótida en un hombre de 73 años con antecedentes médicos de carcinoma escamocelular cutáneo. Una tomografía computarizada mostró una masa heterogénea de 3 cm en la región parotídea, mientras que no se detectó ningún otro tumor primario ni metástasis ni linfadenopatía. El paciente se sometió a una parotidectomía parcial y las características morfológicas e inmunohistoquímicas del tumor consistían en un carcinoma escamocelular combinado y un carcinoma escamocelular. El componente del carcinoma escamocelular fue inmunorreactivo para p40, mientras que las células neoplásicas del carcinoma escamocelular resultaron fuertemente positivas para sinaptofisina y cromogranina y negativas para p40 o citoqueratinas de alto peso molecular. Para identificar las principales alteraciones genéticas putativas específicas para cada componente del histotipo, realizamos un perfil molecular de los genes FGFR1, MET, MYC, TP53, BRAF, NOTCH1, EGFR, NFE2L2, PDGFRa, cKIT y PIK3CA . Curiosamente, estos análisis no revelaron ninguna alteración genética conocida en ningún componente neoplásico del tumor combinado. Hasta donde sabemos, este es el primer informe detallado de un carcinoma combinado de células pequeñas y células escamosas de la glándula parótida. Nuestro caso no mostró ninguna firma molecular conocida. Una investigación más a fondo aclarará la patogénesis y la relación de los componentes individuales y será de gran utilidad para el tratamiento de esta entidad extremadamente rara.