Medicina molecular y genética

Las mutaciones en el gen MTM1, que codifica la fosfoinosítido fosfatasa miotubularina, son responsables de la miopatía centronuclear ligada al cromosoma X (XLCNM) o miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM). El gen MTM1 se identificó por primera vez en 1996 y su función como fosfatasa PtdIns3P y PtdIns(,5)P2 se descubrió en 2000. En los últimos años se han realizado avances muy importantes para establecer buenos modelos para estudiar la MTM1 y la enfermedad XLCNM. , como los ratones knockout o knockin, el perro Labrador Retriever, el pez cebra y la levadura Saccharomyces cerevisiae. Estos ayudaron a comprender mejor la función celular de MTM1 y de sus cuatro dominios conservados: PH-GRAM (Pleckstrina Homology-Glucosyltransferase, Rab-like GTPase Activator y Myotubularin), RID (Rac1-Induced Reclutamiento Domain), PTP/DSP (Protein Tyrosine). Fosfatasa/Fosfatasa de doble especificidad) y SID (Dominio de interacción proteína SET). Esta revisión presenta la función celular de la miotubularina humana MTM1 y su homóloga de levadura, la proteína de levadura Ymr1, y el papel de MTM1 en la enfermedad de la miopatía centronuclear (CNM).

A pesar de la alta eficacia de los inhibidores de la tirosina quinasa en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, entre el 20 y el 25 % de los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos, lo que da lugar a un fracaso terapéutico. Además de las mutaciones del dominio de la quinasa BCR-ABL1, la regulación epigenética anormal de la expresión de genes críticos para la proliferación y supervivencia celular tiene un papel central en la patogénesis de la enfermedad y la progresión hacia el fenotipo resistente a los fármacos. Dichos cambios epigenéticos tienen el potencial de ser modulados por fármacos específicos, incluidos los agentes desmetilantes y los inhibidores de la histona desacetilasa. En este artículo se revisa el conocimiento actual sobre el estado de metilación asociado a BCR-ABL1.

El carcinoma de células renales (CCR) representa una causa importante de muertes relacionadas con el cáncer en los Estados Unidos y en todo el mundo. Las modalidades de diagnóstico por imágenes convencionales actuales, que incluyen la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), revelan imágenes de alta resolución de anomalías estructurales; pero estas mismas modalidades a menudo no brindan la precisión, especificidad y sensibilidad adecuadas para diagnosticar el CCR a partir de lesiones benignas. Esto ha impulsado la investigación en curso de modalidades de diagnóstico por imágenes moleculares como una alternativa no invasiva a la biopsia. El uso inicial de agentes de diagnóstico por imágenes basadas en glucosa ha demostrado ser insuficiente para las histologías comunes del CCR, lo que ha llevado al desarrollo de radiotrazadores dirigidos para mejorar la sensibilidad de estas exploraciones. Actualmente se están realizando pruebas para caracterizar el mejor uso de estos nuevos agentes dirigidos. Además, se están creando e investigando nuevos agentes radiotrazadores para evaluar la perfusión renal y la función tubular renal.

Describimos dos casos en los que se realizaron diagnósticos clínicos (síndrome de Rett-like y síndrome de Nicolaides-Baraitser) sin que se identificaa ninguna mutación en los genes CDKL5 y SMARCA2 respectivamente. Por el contrario, se encontró una microdeleción cromosómica con eliminación contigua de una parte de estos dos genes mediante arrayCGH en cada caso correspondiente. El objetivo de este informe es entonces destacar la posible implicación de microdeleciones cromosómicas con deleciones de genes contiguos en patologías dominantes en las que no se encuentra mutación en el gen causante.

Genómica en la fibrilación auricular La fibrilación auricular (FA) conlleva una carga significativa en forma de morbilidad, mortalidad y costos para el sistema de salud. Según el Centro para el Control de Enfermedades, la FA es la arritmia cardíaca más común en los Estados Unidos con una incidencia de 2,26 millones de personas en 2010 que se espera que aumente a 12 millones de personas para 2050 [1]. La tasa de mortalidad por FA como causa primaria o secundaria de muerte está aumentando, al igual que la carga de costos para el sistema de salud [1]. Se estima que en el año 2005, el costo para el sistema de salud de EE.UU. UU. por tratar la FA fue de $ 6.65 mil millones

DNA (cytosine 5-) MethylTransferase 1 (DNMT1) maintains the pre-existing methyl marks onto daughter strands by faithfully copying the methylation pattern from hemimethylated DNA during replication phase. The fundamental role of DNA methylation in cell physiology makes a controlled regulation of DNMT1 necessary. DNMT1 loss and global DNA hypomethylation are correlated with genomic instability in cancer. This mini review aims to provide a scenario of the mechanisms whereby DNMT1 dysfunction could induce https://www.omicsonline.org/open-access/genomics-of-colorectal-cancer-in-african-americans-2469-9853-1000133.php?aid=80577 instability so as to clarify its functions and understand the dynamics of DNA methylation at cellular level with a focus on cancer.

Introduction and Objectives: Hypertrophic cardiomyopathy is the most common genetic cardiovascular disease. Mutations have been described in at least 27 genes that can encode sarcomere proteins, mitochondrial proteins and proteins that control calcium handling. This report shows a family with Hypertrophic cardiomyopathy in the presence of sudden death. Methods: We performed a clinical, genetic and molecular biology to establish the phenotypic and genotypic commitment of this disease. We analyzed a total of 592 mutations in 16 genes spread ACTC, GLA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYO6, PRKAG2, TCAP, TNN1, TNNI3, TNN2, TPM1 and TTN. Results: We determined phenotypic and genotypic characteristics of 37 members belonging to one family in five generations. Lys247Arg (K247R) mutation was found in 13 family members (38.23%) of which 3 had hypertrophy on echocardiography, but two patients had hypertrophy and they did not have the mutation. Moreover, a patient carries the mutation but the mother does not. The father (not related to the family) carries this mutation. Conclusions: We present a Colombian family with hypertrophic cardiomyopathy and sudden death where described causal mutations in the sarcomeric genes were evaluated. K247R genetic variant in the Troponin T type 2 gene was found with no correspondence to the phenotypic expresion of the disease in the family.

Las células madre se han propuesto como una fuente prometedora para la terapia celular. Comprender los procesos biológicos que obligan a las células madre a diferenciarse en un tipo celular particular es esencial para la reparación exitosa del tejido dañado, e incluso para la organogénesis completa. La diferenciación celular se puede modelar como una red de circuitos reguladores que dirigen varios pasos de la expresión génica y medianamente el control espaciotemporal del proteoma de una célula. En esta minirevisión, analizamos los aspectos actuales de la regulación postranscripcional de la expresión génica en células madre, con énfasis en la regulación traduccional. Varios datos respaldan la idea de que un porcentaje significativo de genes tienen su expresión controlada a nivel traduccional durante el compromiso y la diferenciación de las células madre. Nos centramos en estrategias que utilizan perfiles de polisomas y ribosomas para medir las tasas de traducción y desentrañar la dinámica de este proceso.

The growth hormone secretagogue receptor 1a (GHSR1a) is involved in many important functions including growth hormone (GH) secretion and appetite regulation and other important functions. We reveal herein, the unravelling of bovine-specific 5’untranslated region (5’UTR) microsatellite polymorphisms, a 3bp-indel in exon 1 (DelR242) and two different kinds of transcripts of the GHSR1a gene (spliced, without a microsatellite with in the 5’UTR (GHSR1a); and non-spliced, with the microsatellite (GHSR1b)). A number of 17 alleles ((TG)10~33 ) in the 5’UTR microsatellite was found in 11 cattle breeds. Furthermore, we found the DelR242 (3R) allele, a truncated 3- arginine residue (3R) (major type: 4 arginine residues (4R)) within the intracellular loop 3 of GHSR1a protein in Japanese Shorthorn with a high frequency of 0.43 compared to the low frequency of 0.00~0.09 in other cattle breeds. We carried out a genetic association study between the 5’UTR microsatellite and growth and carcass traits in 1,285 steers. Statistical analysis revealed that the 5’UTR microsatellite locus had a significant additive effect on carcass weight (CW) and average daily gain (ADG). The 19-TG allele had a significantly desirable effect on these traits. We proposed a translational hypothesis that the association is due to differences in the secondary structure of GHSR1b mRNA among the GHSR1a gene haplotypes. We also examined age-related changes in the expressions of GHSR1a and GHSR1b in many cattle tissues. The GHSR1a mRNA expression in the arcuate nucleus of postweaning calves was more than 10-fold higher than those of pre-weaning calves and cows. In peripheral tissues, there were 3 marked differences in mRNA expression between cattle, humans and mice, as follows: (1) the GHSR1a mRNA expression in the liver is high in cattle and very low in humans and mice; (2) the GHSR1b mRNA expression in the liver is low in cattle and high in humans; (3) the GHSR1b mRNA expression in the pancreas is very high in cattle.

Desarrollo de nuevos modelos animales de aterosclerosis La aterosclerosis y las complicaciones asociadas con esta patología, como la enfermedad arterial coronaria, siguen siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo [1]. La dislipidemia es uno de los principales factores de riesgo que conducen al desarrollo de la aterosclerosis [2,3]. Las células periféricas (no hepáticas), incluidas las células arteriales y aórticas, obtienen colesterol a partir de la síntesis de novo o de la captación de lipoproteínas plasmáticas. Para prevenir la aterosclerosis, el exceso de colesterol debe eliminarse de las células. Este proceso tiene lugar a través de la vía de transporte inverso de colesterol [4,5], un proceso mediante el cual las células expulsan el exceso de colesterol a HDL, que posteriormente entrega colesterol al hígado para su excreción en la bilis.

La enfermedad arterial periférica (EAP) es un problema clínico importante y un costo significativo de atención médica en todo el mundo [1]. La EAP es el resultado de una oclusión progresiva de las arterias periféricas impulsada por la aterosclerosis [2]. Esto, a su vez, conduce a una reducción gradual del suministro de sangre a la extremidad y la aparición de síntomas que van desde claudicación intermitente a isquemia crítica de las extremidades [3]. Además, como la EAP permanece infradiagnosticada durante muchos años, es común encontrar daño muscular y ulceración. La EAP es una complicación vascular común en individuos diabéticos [4] y se espera que su incidencia y prevalencia aumenten debido a la propagación de la diabetes y al envejecimiento de la población [5]. En particular, los pacientes diabéticos tienen un alto riesgo de desarrollar EAP que es más grave y difusa que en pacientes no diabéticos [4]. Además, la presencia de EAP en estos pacientes se asocia con un aumento de la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares [1,4].

El síndrome de ovario poliquístico es el trastorno endocrino más común y se asocia con infertilidad. La resistencia a la insulina es un componente clave en la patogenia del SOP y la predisposición a la diabetes mellitus tipo 2. La literatura existente respalda una base sólida de agrupaciones de SOP en familias. Sin embargo, debido a la heterogeneidad genética y fenotípica del SOP y la falta de estudios de cohorte a gran escala y la identificación de genes contribuyentes específicos hasta la fecha, solo se han obtenido unos pocos resultados concluyentes. Aunque se han propuesto varios loci como genes del SOP, incluidos CYP11A, el gen de la insulina y una región cercana al receptor de insulina, el caso más sólido puede presentarse para la región cercana al gen del receptor de insulina. Las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) son fundamentales para la transducción de señales mediadas por insulina en los tejidos diana de la insulina. Varios estudios han demostrado que el polimorfismo IRS-1 Gly972Arg podría ser el factor que causa la susceptibilidad a la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y se asocia con características fenotípicas del
SOP. En este artículo revisamos el estado actual del análisis genético de la insulina (INS), el receptor de insulina (INSR) y el sustrato del receptor de insulina (IRS) en relación con el síndrome de ovario poliquístico, un trastorno de infertilidad en las mujeres. .

La administración de la vacuna viva contra Brucella es necesaria para prevenir la propagación de la brucelosis de los rumiantes en los rebaños de ganado afectados. Este estudio optimizó el modelo de ratón para probar la eficacia protectora de la vacuna viva contra Brucella. Para optimizar el procedimiento de prueba de eficacia protectora, las dosis infecciosas absolutas se determinarán en ratones como 10 unidades formadoras de colonias (UFC)/ratón para B. melitensis 16M y 50 UFC/ratón para B. abortus 2308, que luego se utilizarán como dosis de desafío para las cepas respectivas. Las dosis óptimas de vacunación de la vacuna Brucellasuis S2 en ratones fueron 102,25 UFC y 103,5 UFC/ratón, que podrían conferir ≥ 80% de protección en ratones contra el desafío con B. melitensis 16M o B. abortus 2308, respectivamente . Además, el desafío con B. melitensis 16M o B. abortus 2308 debería ocurrir justo a las 3,63 y 4,75 semanas después de la inoculación, respectivamente. La prueba de eficacia protectora no solo fue más precisa y tomó menos tiempo, sino que también fue consistente con el índice de evaluación en animales hospedadores. Nuestro estudio indicó que el modelo de ratón podría usarse para probar la eficacia protectora de las vacunas vivas contra Brucella durante su producción y desarrollo.

Antecedentes: La etiología de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es poco conocida, aunque se han implicado factores de riesgo ambiental y de estrés oxidativo. Recientemente, AhR (receptor de hidrocarburos arílicos) y Nrf2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2) se consideraron genes candidatos para la DMRE. Los productos de transcripción de la “batería genética” AhR-Nrf2 son importantes para mediar la respuesta celular al estrés oxidativo. Se utilizó el modelo animal para la DMRE (ratas OXYS con senescencia acelerada). La oftalmoscopia no reveló cambios patológicos en las retinas de las ratas OXYS a la edad de 1 mes; sin embargo, a la edad de 3 meses, se registraron los primeros signos de retinopatía en los ojos de todos los animales evaluados. El objetivo del presente estudio fue determinar si el equilibrio entre los sistemas prooxidantes (dependientes de AhR) y antioxidantes (dependientes de Nrf2) desempeña un papel crucial en la aparición y/o progresión de la retinopatía relacionada con la edad. Métodos: En la retina de ratas OXYS y Wistar de 1, 3 y 12 meses de edad, se midieron los niveles de ARNm de los genes CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, GSTA1, NQO1, ALDH3A1, UGT1A6, UGT1A9, AhR y Nrf2 mediante qRT -PCR. Resultados: En las retinas de ratas OXYS de 1 mes, el nivel de ARNm de solo AhR se redujo en comparación con las ratas Wistar. A la edad de 3 meses, se detectó una disminución en los niveles de ARNm para CYP1A y CYP1A2, pero no para CYP1B1 en tasas OXYS. Los niveles de ARNm de Nrf2 fueron más altos en ratas OXYS en comparación con ratas Wistar. Los niveles de los genes que son regulados por AhR y Nrf2 (NQO1 y UGT1A6), se redujeron en comparación con las ratas Wistar, y el nivel de ARNm de GSTA1 se incrementó. Conclusiones: Los datos obtenidos permiten concluir que la “batería génica” AhR-Nrf2 puede estar involucrada en la patogénesis de la retinopatía en las ratas OXYS. Uno de los desencadenantes para el inicio del estrés oxidativo durante la progresión de la retinopatía puede ser el nivel reducido innato de expresión de AhR.

Las cistatinas son inhibidores de las tiolproteinasas de importancia fisiológica primordial. Están presentes en todo el cuerpo de los mamíferos. Previenen la proteólisis no deseada y desempeñarán un papel importante en varias enfermedades. La regulación de las cisteínaproteinasas y sus inhibidores es de suma importancia en enfermedades como el Alzheimer, la angiopatía amiloide y otras enfermedades neurodegenerativas. El desequilibrio entre las proteinasas y las proteinasas acelera la progresión de la enfermedad. La amitriptilina, un antidepresivo, ayuda a aliviar la depresión y el dolor. A menudo se utiliza para controlar el dolor nervioso resultante del tratamiento del cáncer. Dicha lesión a los nervios provoca una sensación de ardor y hormigueo. Este medicamento, que suele administrarse antes de acostarse, ayuda a los pacientes a dormir mejor.

En este artículo se ha estudiado la interacción de la cistatina cerebral (BC) con la amitriptilina (AMY) mediante absorción UV y espectroscopia de fluorescencia. En el presente estudio, se ha estudiado el efecto del fármaco para explorar los cambios inducidos por la AMY en la integridad funcional y estructural de la cistatina. Los datos de extinción de la fluorescencia son indicativos de la formación de complejos entre la proteína y el fármaco, lo que confirma la unión de la amitriptilina con la cistatina cerebral. El análisis de Stern-Volmer de la unión de la amitriptilina con la cistatina cerebral indica la presencia de un componente estático en el mecanismo de extinción. Los parámetros termodinámicos ΔG° (cambio de energía libre) -36,966 KJ/mol indicaron que tanto los enlaces de hidrógeno como las interacciones hidrofóbicas desempeñaron un papel importante en la unión de la AMY con BC. Las investigaciones de unión que se dan en este trabajo proporcionan información significativa sobre los cambios conformacionales de la cistatina debido a la interacción con el fármaco.