Medicina molecular y genética

El Síndrome de Schaf-Yang es una condición genética rara, producida por una mutación en el gen MAGEL2, ubicada a nivel del cromosoma 15, en la región del Síndrome de Prader-Willi, con el que comparte cierta similitud física. El fenotipo es variable y va desde acinesia fetal hasta un fenotipo neuroconductual importante y contracturas de las articulaciones de los dedos meñiques que son muy características. El gen tiene impronta materna y el fenotipo solo se expresará cuando el alelo mutado haya sido transmitido por vía parental. Presentamos el caso de un varón de 2 años y medio, procedente de Ecuador, cuyos signos más prominentes fueron en un inicio una marcada macroglosia que daba cierto aspecto facial rugoso, así como camptodactilia bilateral de los dedos 3º y 4º. El antecedente de una hermana anterior fallecida a los 8 años con diagnóstico de hipotiroidismo, y la similitud clínica con este nuevo bebé, llevaron a la orientación clínica al tamizaje de una condición potencialmente autosómica recesiva. Las pruebas genéticas realizadas como parte del diagnóstico diferencial fueron para patologías como el Síndrome de Becwith-Wiedeman, Mucopolisacaridosis e Hipotiroidismo Congénito. Se comparan los elementos clínicos de este caso con los descritos en la literatura con este raro síndrome genético y se enfatiza en la evolución clínica de patrones dismórficos en niños pequeños con el fin de lograr una mejor certeza diagnóstica. Se resaltan las características de la macroglosia como un fenotipo probablemente en expansión en esta rara condición. La presentación de este caso clínico demuestra que los factores que alteran la segregación de mutaciones simples como el caso de la impronta genética, encontrado en este paciente, constituyen un evento que dificulta la interpretación de los patrones de herencia y siempre deben ser tomados en cuenta en el diagnóstico genético.

Objetivos: El síndrome de Donnai-Barrow (DBS) o síndrome facio óculo acústico renal (FOAR), DBS/FOAR (MIM# 227290) es causado por mutaciones en el gen LRP2 (MIM# 600073). La gravedad y la penetrancia de la enfermedad varían mucho entre pacientes portadores de las mismas variantes patogénicas y las variantes de un solo gen a menudo no predicen de manera confiable los fenotipos de la enfermedad.
Antecedentes: El gen LRP2 ubicado en la banda del cromosoma 2q31.1 codifica megalina, un receptor endocítico multiligando. Hay menos de 50 casos reportados en todo el mundo.
Presentación de casos: Informamos de dos hermanas ecuatorianas nacidas de padres consanguíneos portadores de una mutación homocigótica LRP2 en el intrón 44 NM_004525.2:c.8452+1G>A. Ambos individuos, de 23 y 20 años respectivamente, presentaron características clínicas clásicas de DBS/FOAR incluyendo dismorfología craneofacial, hipertelorismo, anomalías oculares, cataratas, alta miopía y ordena neurosensorial asociada a disfunción renal (proteinuria, hipercalciuria e hipocitraturia). Ambas hermanas fueron tratadas con audífonos, implantes cocleares, lentes correctivos, cirugía de cataratas, suplementación con vitamina D y citrato de potasio y protección renal con antagonistas del receptor de angiotensina II.
Conclusión: Hasta donde sabemos, esta es la primera familia de DBS/FOAR resultante de padres consanguíneos con una mutación del sitio de empalme LRP2 NM_004525.2:c.8452+1G>A, con una caracterización completa del fenotipo renal y seguimiento.

El test genético preimplantacional (PGT) es una técnica especial en el campo de la reproducción asistida que se aplica para evitar una variedad de trastornos hereditarios. Este informe de caso presenta la primera experiencia con la enfermedad coroiderémica ligada al cromosoma X (CHM), que conduce a la ceguera total en los miembros masculinos de la familia. Para lograr un nacimiento vivo en este caso se realizó un total de 3 procedimientos de FIV y 3 ciclos de PGT. Los datos de nuestro caso ofrecen la oportunidad a las parejas que padecen enfermedades genéticas oftalmoneurológicas raras de tener descendencia sana. 

Señora F, 55 años con una historia; cuatro abortos y dos muertes fetales intrauterinas. A los 40 años presentó un déficit motor brutal en miembro inferior izquierdo y luego en miembro superior homolateral asociado a parestesia hemifacial izquierda con recuperación completa hace 10 años. 

Objetivo: Examinar la asociación de variantes del número de copias (CNV) entre fetos con marcadores blandos detectados por ecografía (USM). 
Métodos: Este estudio de cohorte retrospectivo aprobado por el IRB de fetos con análisis de microarrays cromosómicos (CMA) prenatal o niños con posnatal buscó examinar una asociación entre CNV clínicamente relevante (clasificada como CNV patógena o variantes de significado incierto (VUS)) y USM. en mujeres que dieron a luz en Geisinger entre enero de 2010 y julio de 2018. Se evaluaron los siguientes USM: quiste del plexo coroideo, pliegue nucal engrosado, hueso nasal ausente o hipoplásico, foco intracardíaco ecogénico, intestino ecogénico, huesos largos cortos y dilatación del tracto urinario. Se excluiron los fetos o niños con aneuploidía conocida o un trastorno de un solo gen. Se informará los odds ratios (OR) de la asociación entre CNV y USM junto con los intervalos de confianza (IC) del 95% asociados y los valores p. Los valores de p < 0,05 se consideran significativos. 
Resultados: De los 348 fetos/niños, 89 (25,6%) tenían una CNV clínicamente relevante. Se observaron porcentajes similares de características demográficas, del parto y del neonato para aquellos con una CNV clínicamente relevante y aquellos con un análisis de microarray normal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre aquellos fetos/niños con una CNV clínicamente relevante y anomalía estructural (p = 0,52; OR 1,18, IC del 95% 0,72-1,92), presencia de un USM (p = 0,72; OR 1,52, IC del 95% 0,79-2,92), o presencia de más de un USM (p = 0,79; OR 1,56, IC del 95% 0,28-8,72). 
Conclusión: Nuestros datos respaldan una falta de asociación entre una variante del número de copias clínicamente relevante y un marcador blando detectado por ecografía. Se observará un pequeño aumento estadísticamente insignificante en las probabilidades de una CNV clínicamente relevante para aquellos fetos/niños con uno o más USM. 

Antecedentes: El síndrome de Perlman es un trastorno genético poco común agrupado con el síndrome de sobrecrecimiento en el que se observa un aumento anormal en el tamaño del cuerpo o de una parte del cuerpo del bebé a menudo al nacer. El trastorno, por lo general, afecta a los riñones como hallazgo principal. El síndrome de Perlman se hereda con un patrón autosómico recesivo. Las personas con esta afección generalmente nacen con anomalías renales también llamadas hamartomas renales, nefroblastomatosis que también se agrupa con el carcinoma de células renales. Los rasgos característicos incluyen polihidramnios, sobrecrecimiento fetal, incluida macrocefalia, macrosomía neonatal, visceromegalia, principalmente hepatomegalia y nefromegalia, rasgos faciales dismórficos y un mayor riesgo de tumor de Wilms a una edad temprana. El pronóstico del síndrome de Perlman es malo con una alta tasa de morbilidad y mortalidad.
Material y métodos: Informamos de un caso de una niña de 3 meses de edad, de origen saudí, producto de un matrimonio consanguíneo, con signos ecológicos prenatales sugestivos del síndrome de Perlman, específicamente polihidramnios, nefromegalia bilateral con ascitis fetal. El curso clínico se caracterizó por dificultad respiratoria neonatal, cianosis e hipoxemia refractaria con quilotórax que requirió ventilación mecánica. Hospitalizaciones frecuentes desde entonces debido a frecuentes ataques de apnea e infecciones torácicas.
Discusión y conclusión: La constelación de presentación clínica y hallazgos radiológicos confirmados por investigaciones moleculares mostraron una variante homocigótica c.1810C>T p.(Gln604*) en el gen DIS3L2 (OMIM : 614184 ) que es consistente con el síndrome de Perlman autosómico recesivo .

Antecedentes: La aneuploidía cromosómica se describe como una condición citogenética caracterizada por una anomalía en el número de cromosomas. La aneuploidía, ya sea trisomía o monosomía, puede ocurrir en ambos cromosomas sexuales, así como en cromosomas autosómicos. Sin embargo, las aneuploidías dobles que involucran tanto cromosomas sexuales como autosómicos son un fenómeno relativamente raro. En el presente estudio, informamos sobre una aneuploidía doble (síndrome de Down-Klinefelter) en un bebé de Arabia Saudita.

Materiales y métodos: En la presente investigación se realizó análisis cromosómico (cariotipo cromosómico estándar) e hibridación in situ fluorescente (FISH) según los protocolos estándar.

Resultados: En este trabajo, informamos de un único individuo afectado (niño) de origen saudí que padece aneuploidía cromosómica doble. La principal queja de presentación son los rasgos dismórficos evidentes que sugieren el síndrome de Down. El análisis cromosómico y la hibridación in situ con fluorescencia revelaron 48,XXY,+21, lo que demuestra la presencia de tres copias del cromosoma 21, dos copias del cromosoma X y una copia del cromosoma Y.

Conclusión: Los pacientes con síndrome de Down deben ser sometidos a pruebas para detectar otras aneuploidías cromosómicas sexuales asociadas. Por lo tanto, es necesario un diagnóstico adecuado para un manejo adecuado y las pruebas citogenéticas deben realizarse como primera aproximación diagnóstica.

Introducción: El diagnóstico diferencial de la poliglobulia/eritrocitosis, causado por una eritropoyesis desregulada con una sobreproducción de glóbulos rojos que resulta en niveles elevados de hemoglobina y hematocrito, es un desafío diagnóstico.

Informe de caso: Un hombre de 31 años fue remitido a nosotros con un sospechoso diagnóstico de policitemia vera (una neoplasia mieloproliferativa clonal) debido a eritrocitosis. Un año antes, sufrió una oclusión isquémica de la vena central de la retina por causa desconocida. Se inició el tratamiento con aspirina. A su madre se le había diagnosticado una policitemia vera negativa para JAK2V617F años antes y se la trató con flebotomías y aspirina. Aparte de la eritrocitosis, los análisis de laboratorio mostraron un recuento normal de glóbulos blancos y plaquetas. El hemograma y la lactato deshidrogenasa estaban dentro de los rangos normales. Las pruebas moleculares para mutaciones de los genes BCR-ABL, JAK2V617F y calreticulina por PCR fueron negativas. La biopsia de médula ósea era normal sin signos de una neoplasia mieloproliferativa. Como casi todos los pacientes con policitemia vera son portadores de la mutación JAK2V617F, responsable del fenotipo, se realizaron más pruebas genéticas para detectar causas congénitas de eritrocitosis. No se encontraron mutaciones en el gen del receptor de EPO, pero se detectó una mutación puntual heterocigótica muy rara en la cadena de beta-globina [exón 2 (c.119A>C) que conduce a un cambio en el codón 40 (CAG> CCG)] mediante secuenciación de próxima generación. Esta variante rara pertenece a las hemoglobinopatías de alta afinidad por el oxígeno que conducen a una reducción del suministro de oxígeno en los tejidos y a un aumento de la producción de glóbulos rojos.

Conclusión: El diagnóstico de policitemia vera negativa a la mutación JAK2 siempre debe cuestionarse y deben excluirse las causas congénitas de eritrocitosis, ya que las consecuencias terapéuticas y pronósticas son inmensas. Las variantes raras de hemoglobinopatías, en particular aquellas con alta afinidad por el oxígeno, deben excluirse pruebas mediante moleculares.