Medicina molecular y genética

Objetivo: El trastorno del espectro autista (TEA) es una afección neuropsiquiátrica prevalente que afecta la capacidad de una persona para interactuar y socializar. Su gravedad varía, pero la mayoría de las personas no pueden trabajar ni establecer relaciones sociales. Actualmente no existen tratamientos. Se han investigado las anomalías de la microflora en relación con las manifestaciones neuropsiquiátricas del TEA. Se han identificado varias anomalías y, hasta la fecha, no se han podido descubrir estudios que las refuten.

Métodos: Un total de 147 pacientes con TEA se habían sometido a un análisis de heces mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) en la presentación inicial y no habían recibido antibióticos durante los tres meses anteriores. La proporción de filos firmicutes a bacteriodetes se calculó en una razón porcentual. Se tomaron controles de pacientes que habían asistido a la clínica ambulatoria aproximadamente al mismo tiempo, no habían recibido antibióticos durante tres meses y no tenían un diagnóstico de TEA.

Resultados: Se observó un aumento significativo en la proporción de firmicutes en los pacientes con TEA frente a los controles (63:37 en pacientes con TEA (n=147) frente a 55:45 en los controles (n=12), diferencia media de 8,6% P=0,005, IC=3,1 – 12,9). La significancia se mantuvo tras la corrección por edad y sexo.

Conclusión: En este análisis retrospectivo, los pacientes con TEA tenían una composición de microflora significativamente diferente a la de los controles no saludables. Esto se suma a la creciente evidencia de que los pacientes con TEA tienen una microflora anormal. Los estudios poblacionales longitudinales que examinan un posible vínculo causal entre la microflora y la aparición/sintomatología del TEA son cruciales para examinar las intervenciones preventivas, de reducción de daños y de tratamiento en esta afección a menudo debilitante.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno genético ligado al cromosoma X que provoca dificultad para caminar, seguida de una degeneración progresiva del músculo esquelético y algunos problemas relacionados con el músculo cardíaco, lo que amenaza la esperanza de vida de los pacientes. Esta afección se debe a una mutación en un gen que produce una proteína citoesquelética denominada distrofina. Dirigirse a este gen para corregir o evitar la mutación beneficiaría a las terapias efectivas para la DMD. La tecnología CRISPR/Cas9 (repeticiones palindrómicas agrupadas y regularmente interespaciadas) ha creado una evolución en las técnicas precisas de modificación genética. Con la ayuda de un ARN guía, Cas9 (una endonucleasa de ADN) puede crear roturas de doble cadena para llevar a cabo las modificaciones genéticas deseadas. Simplemente modificando las secuencias de ARN guía, Cas9 se puede utilizar para la programación flexible de nuevos sitios objetivo. El factor principal que determina la eficiencia terapéutica de la edición genética es el vector de administración. Se han hecho muchos intentos para crear una terapia eficiente para la DMD con CRISPR/Cas9, pero aún así, los principales obstáculos dependen de las técnicas de administración. Por lo tanto, la optimización de los métodos de administración respaldará la terapia regenerativa completa para la DMD en el futuro. Esta revisión se centra principalmente en los diversos aspectos de las tecnologías CRISPR/Cas9 y sus métodos de administración utilizados en el desarrollo de terapias para la DMD y sus posibilidades de optimización.

Objetivo: Comprender el espectro de enfermedades genéticas en un entorno hospitalario mediante el análisis del exoma mediante tecnología NGS.

Métodos: Hemos aplicado estudios clínicos del exoma en nuestros grupos de pacientes que se presentaron durante un año desde el 1 ^de abril de 2017 hasta el 31 ^de marzo de 2018. Los datos procedían de todos los pacientes de los registros hospitalarios, independientemente de la edad y el sexo, de cualquier origen, que fueron derivados o tuvieron una visita directa por parte del médico ambulatorio a la clínica genética. Se incluyeron para la prueba aquellos pacientes que tenían antecedentes familiares sospechosos de una enfermedad genética. La prueba se aplicó solo en los casos en los que había una evidencia fenotípica definitiva de la afección. Los pacientes fueron incluidos independientemente de la especialidad de derivación.

Resultados: De un total de 171 familias que acudieron a consulta clínica, se indicó el análisis del exoma en 33 pacientes. De ellos, 25 pacientes presentaron positividad molecular para la enfermedad sospechada y 8 miembros habían sido descartados de la enfermedad. Se brindó asesoramiento genético a los 171 pacientes y, en muchos casos, se realizó un cribado y asesoramiento a toda la familia. El pronóstico basado en el genotipo se agregó al pronóstico del fenotipo en estos pacientes por primera vez, agregando valor a la atención del paciente no solo en el diagnóstico sino también en la toma de decisiones de manejo incorporando el nuevo conocimiento.

Conclusión: Este estudio es ahora nuestro marco básico para el seguimiento basado en el genotipo en nuestros grupos de pacientes y un impulso para practicar la medicina genómica clínica a nivel hospitalario. Esta es la primera vez que hemos incorporado la secuenciación diagnóstica en el sur de la India en un entorno hospitalario.

El receptor de estrógeno alfa ( ESR1 ) desempeña un papel importante en muchos tejidos, incluido el hígado. Existen numerosas variantes de empalme alternativo de ESR1 que codifican proteínas ESR1 con funciones variables. Nuestro objetivo es estudiar la organización genómica de ESR1 y su perfil de expresión de ARNm en el hígado humano incorporando información de la literatura y bases de datos genómicas (Ensembl, NCBI y GTEx), y empleando un método cuantitativo para medir todas las variantes de empalme de ARNm de ESR1 conocidas en 36 hígados humanos. Reconstruimos el mapa de organización genómica de ESR1 que contiene 29 exones. Las variantes de empalme de ARNm de ESR1 con una región 5' no traducida (5'UTR) variable y/o la falta de cada uno de los ocho exones codificantes son fácilmente detectables en el hígado y otros tejidos. Además, encontramos una amplia variabilidad interindividual en el patrón de variantes de empalme de las transcripciones de ESR1 . En concreto, las transcripciones de ESR1 que carecen del primer exón codificante son las principales transcripciones en el hígado, que codifican proteínas ESR1 que carecen de 173 aminoácidos N-terminales (por ejemplo, ERα46), que se ha informado anteriormente que tienen actividad constitutiva o efectos negativos dominantes según el contexto celular. Además, algunos hígados expresan predominantemente transcripciones de ESR1 que carecen del exón 10 o 16, que codifican proteínas ESR1 truncadas C-terminales con actividades ESR1 variables . La variabilidad interpersonal en el perfil de expresión de ESR1 puede contribuir a la variabilidad interpersonal en el metabolismo de fármacos y la susceptibilidad a enfermedades relacionadas con el hígado.

Los modelos metabólicos a escala genómica (GSMM) se han utilizado ampliamente para estudiar los mecanismos moleculares subyacentes a una variedad de enfermedades con un fuerte componente metabólico, como la diabetes o el cáncer. Los GSMM incorporan reglas lógicas que asocian genes, proteínas y reacciones (reglas GPR), lo que permite la integración de la proteómica o la transcriptómica. Sin embargo, la formulación actual de GPR no tiene en cuenta la estequiometría necesaria para describir el número de copias de transcripción que son necesarias para generar una enzima catalíticamente activa, lo que limita nuestra comprensión de cómo la expresión génica modula el metabolismo. Por lo tanto, en este breve artículo de comentarios, presentamos el concepto de GPR estequiométrico (S-GPR), presentado en Marin de Mas I et al. Las nuevas asociaciones S-GPR se implementaron para estudiar la reprogramación metabólica en células de cáncer de próstata DU145 asociadas a la exposición crónica al disruptor endocrino Aldrin. Los resultados mostraron que los S-GPR superaron los enfoques anteriores al mejorar significativamente las predicciones de GSMM. De este modo, el novedoso concepto de S-GPR que hemos desarrollado permite una integración más precisa de datos transcriptómicos en métodos basados ??en GSMM y puede extenderse a datos proteómicos, con un impacto importante en los campos medioambiental y clínico.

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo misterioso de neoplasias malignas que pueden formarse en todo el sistema neuroendocrino difuso y producir efectos biológicos distantes de su ubicación primaria. Tienen una incidencia cada vez mayor y también pueden comportarse de manera más agresiva de lo que se reconocía anteriormente. Estas características heterogéneas han interferido con una comprensión más fundamental de la biología tumoral. En los últimos años, los estudios genéticos sistemáticos de los TNE de los principales sitios de origen han revelado cambios genómicos importantes, con posibles mutaciones impulsoras, que tienen un impacto en el pronóstico y el desarrollo clínico de terapias dirigidas. Adoptaremos un enfoque centrado en la revisión de estos datos y su impacto en la medicina clínica.

Antecedentes: El virus del papiloma humano y el cáncer de cuello uterino se han convertido en una preocupación importante para las comunidades médicas y científicas internacionales. El virus del papiloma humano produce lesiones precancerosas que pueden evolucionar hacia el cáncer de cuello uterino. Senegal ocupa el puesto 15 ^en el mundo en cuanto a incidencia de cáncer de cuello uterino. Según la OMS, el cáncer de cuello uterino representa el 30% de todas las muertes por cáncer entre las mujeres, siendo la causa de muerte por cáncer más frecuente en Senegal, seguida del cáncer de mama (15,5%). Los tipos de VPH más frecuentes que se encuentran en el cáncer de cuello uterino son 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58.

Objetivos: El objetivo de nuestro estudio es evaluar, mediante métodos moleculares, la prevalencia del VPH entre mujeres senegalesas e identificar los factores de riesgo.

Materiales y métodos: Se recogieron 142 muestras de cuello uterino de mujeres senegalesas. Las muestras de endocérvix se utilizaron para identificar 14 tipos de VPH de alto riesgo (16 y 18 especificados por su genotipo) y 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 no especificados) utilizando Abbott m2000sp/m2000rt RealTime High Risk HPV.

Resultados: La prevalencia de VPH-AR fue de 12,7%. Los 12 tipos de VPH-AR no especificados mostraron una prevalencia de 10,6%. Los tipos 16 y 18 se identificaron en una proporción respectiva de 1,4% y 0,7%, no se identificó coinfección. El riesgo de desarrollar infección por VPH-AR se asocia de forma independiente (P ? 0,05) con el aspecto del cuello uterino, la edad, los grupos étnicos, la anticoncepción y la edad de la primera relación sexual. Sin embargo, la prevalencia de infección por VPH-AR es significativamente mayor (P ? 0,05) en mujeres solteras/viudas/divorciadas (41,7%), que sufrieron abortos múltiples (14,3%), con múltiples parejas sexuales (16,4%), tabaquismo activo y consumo de alcohol (40%).

Conclusión: Estos resultados resaltan la necesidad de una nueva vacuna preventiva contra todos los virus de papiloma humano de alto riesgo. El valor de monitorear los factores de riesgo para una atención de salud pública de impacto es fundamental para la detección del virus de papiloma humano de alto riesgo en mujeres subsaharianas.