Medicina molecular y genética

This review addresses progress of carnitine palmitoyltransferase targeted pharmaceuticals in diabetes and the challenges ahead. Since the discovery of carnitine palmitoyltransferase (CPT), there are lots of publications on its role in disease. The wide tissue expression, functional and biological roles have documented the physiological importance of these enzymes both in health and disease. Thus, over the years, studies have revealed essential importance of CPT1 in mammalian pathophysiology revealing CPT1 as potential drug targets. Starting from a brief description of the main functional features of CPTs, their roles in physiology and pathophysiology of different human diseases, this review describes the main classes of small molecules which are able to regulate CPT1 for diagnostic and therapeutic applications.

Several substitutions in Voltage-gated sodium channels (SCN1A) gene have been reported to cause aberrant splicing. Accordingly, this study aimed to investigate the potential effects of a transition in the fifth nucleotide at the donor splice site of intron 18 of the SCN1A gene previously described leading to SIGEI phenotype. Functional analyses using PCR mutagenesis, followed by an ex-vivo splicing assays, revealed that the c.3705+5G>C mutation leads to the activation of a cryptic site into exon 18 leading to a partial exon skipping followed by a premature stop codon at position 1253 in the SCN1A protein. Bioinformatic tools showed an homology between cryptic and normal splicing consensus especially at position - 3, -2, -1, +1, +2 and +5; confirming the crucial role of these positions in the exon definition and explains the strength of the novel donor consensus. This analysis revealed also the enrichment of regions close to the new splice site in ESEs elements with high scores underlining the importance of ESEmediated SR protein function for accurate new splice site recognition. Our results demonstrate that splicing analysis of mRNA may help to understand both the functional consequences of mutations affected splicing consensus and the correlation between genotype and phenotype.

Los receptores, cuya activación por interacción con el ligando se consideraba anteriormente asociada únicamente con el inicio de la apoptosis, pueden tener una variedad de efectos biológicos: apoptosis, inflamación, proliferación y diferenciación. Por lo tanto, la interacción entre el receptor de muerte y su ligando no siempre significa el inicio de la muerte celular programada y el bloqueo de esta interacción ligando-receptor puede afectar el inicio de los mecanismos de recuperación y neuroplasticidad. Fas es uno de estos receptores de muerte. La siguiente revisión presenta datos sobre las condiciones de inducción de vías de señalización dependientes de Fas en el accidente cerebrovascular isquémico. Existe la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos neuroprotectores objetivo con efectos selectivos en diferentes vías de señalización separadas, activadas por interacciones ligando-receptor en el sistema Fas-FasL (ligando Fas).

El paso de radiaciones ionizantes a través de un medio acuoso de material biológico conduce a la generación de una explosión de radicales libres debido a la radiólisis del agua. Estos radicales libres son extremadamente reactivos e interactúan con macromoléculas importantes de las células, lo que produce citotoxicidad. Es bien sabido que la radiación ionizante induce daño al ADN, lo que desencadena una cascada de eventos que resultan en la muerte celular. Anteriormente, descubrimos que el cloruro de berberina, un alcaloide isoquinolínico presente en ciertas plantas, inflige daño al ADN molecular. Por lo tanto, queríamos saber si el cloruro de berberina aumenta los efectos de la radiación en células HeLa expuestas a varias dosis de radiación γ. Las células HeLa se trataron o no con 0, 1, 2, 4, 6 u 8 μg/ml de cloruro de berberina antes de la irradiación con 0, 0,5, 1, 2, 3 o 4 Gy γ y el daño molecular del ADN se evaluó inmediatamente después de la irradiación (dentro de los 15 minutos posteriores a la irradiación) mediante electroforesis en gel de células individuales. La migración de ADN fragmentado hacia las colas de los cometas se consideró una medida del daño molecular al ADN y se expresó como momento de cola de oliva. La irradiación de células HeLa a 0, 0,5, 1, 2, 3 o 4 Gy γ-irradiación causó un aumento dependiente de la dosis de radiación en el momento de cola de oliva, lo que indica una elevación en el daño del ADN en las células HeLa. El tratamiento de células HeLa con diferentes concentraciones de cloruro de berberina durante 2 o 4 h antes de la irradiación aumentó aún más el daño del ADN denotado por un aumento en la cantidad de ADN de la cola de los cometas y el momento de cola de oliva inmediatamente después de la irradiación. El ensayo clonogénico reveló que el potencial clonogénico de las células HeLa se alivió con un aumento de la dosis de irradiación y el tratamiento de las células HeLa con 1, 2 o 4 μg/ml de cloruro de berberina redujo aún más la clonogenicidad de las células. Nuestro estudio indica que la berberina es un potente agente dañino del ADN y podría aumentar el daño por radiación durante el tratamiento del cáncer en condiciones clínicas y la clonogenicidad de las células está directamente relacionada con la capacidad de la berberina para infligir daño al ADN.

Objetivo: Investigamos la seguridad y viabilidad del oxaliplatino (L-OHP) en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis (HD) examinando la influencia de la farmacocinética y farmacodinámica del oxaliplatino (L-OHP). Además, investigamos.

Métodos: Presentamos los resultados de tres pacientes que fueron tratados con quimioterapia FOLFOX6 modificada (mFOLFOX6) para un cáncer colorrectal metastásico con insuficiencia renal crónica en HD. Medimos su concentración plasmática de platino total y platino libre. Evaluamos si la dosis de L-OHP podría usarse de manera segura para estos pacientes. Se utilizaron diferentes dosis iniciales de L-OHP y 5-fluorouracilo (50% y 75%) en estos pacientes. Monitoreo farmacocinético de platino en plasma, los ultrafiltrados plasmáticos se midieron en el siguiente cronograma de tiempo: infusión pre-quimioterapia y 4 horas (pre-HD), 6 horas (mitad de HD), 8 horas (post HD), 48 horas después.

Resultados: La concentración máxima del 50% (Cmax) fue de 0,27 μg·hr/mL ± 0,02 μg/mL y la Cmax del 75% fue de 0,41 μg·hr/mL ± 0,02 μg/mL. El área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC) del 50% fue de 14,8 μg·hr/mL ± 1,22 μg·hr/mL y la AUC del 75% fue de 22,43 μg·hr/mL ± 0,85 μg·hr/mL.

Conclusión: Reconocimos estas concentraciones plasmáticas libres en las que la dosis del 50% de L-OHP tenía un AUC similar entre pacientes sanos y con IRC. La farmacocinética y farmacodinámica de L-OHP se alteran en pacientes con IRC, pero no se observa un aumento correspondiente en las toxicidades hematológicas y no hematológicas relacionadas con L-OHP. Es importante que se determine la viabilidad y eficacia de la quimioterapia combinada con L-OHP para los pacientes con cáncer con IRC.

El concepto de integración de datos es fundamental para el avance de la investigación agrícola y biomédica en la India, en particular debido a la falta de uniformidad en las prácticas que dependen de aspectos multidisciplinarios y multitecnológicos. Hasta el momento, no se ha informado de ningún intento exitoso en este aspecto, especialmente a nivel nacional. Esta nota conceptual describe brevemente uno de los módulos que se propuso desarrollar en el marco del enfoque multiómico.

Antecedentes: Evaluación e investigación del papel prooxidante del angiotensinógeno (AGT) entre los pacientes coronarios tunecinos.

Materiales y métodos: El presente estudio evaluó la frecuencia del polimorfismo AGT ( M235T y A(-6)G) en relación con la enfermedad de la arteria coronaria en un grupo de población tunecina. El polimorfismo AGT se determinó mediante PCR en tiempo real. Estos sujetos (150 pacientes y 120 controles) se beneficiaron también de una determinación enzimática de la superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPX), estado antioxidante total (TAS), actividad de catalasa (CAT) se determinó espectrofotométricamente y los peróxidos lipídicos séricos se midieron mediante la reacción del método fluorimétrico para revelar los efectos aterogénicos de estas especies radicales e investigar sus interacciones con los polimorfismos AGT.

Resultados: Los resultados revelaron que existía un riesgo positivo de desarrollar enfermedad arterial coronaria al tener el alelo T, ya sea en estado homocigoto o heterocigoto. Las pruebas estadísticas de la correlación basal entre los parámetros de estrés oxidativo y los grupos de genotipo M235T mostraron una correlación negativa entre el grupo de genotipo MM y los parámetros oxidantes (SOD, GPX y TAS). El mismo resultado se encontró en los grupos de genotipo TT y MT.

Conclusión: Este estudio muestra que los polimorfismos de AGT se asociaron con la presencia de enfermedad arterial coronaria. Además de su papel vasoconstrictor, la AGT puede considerarse un prooxidante, estos dos efectos se combinan en la génesis y las complicaciones de las enfermedades cardiovasculares.

El dengue es una enfermedad viral aguda transmitida por mosquitos con una distribución ubicua en las áreas tropicales y subtropicales del mundo. La infección por el virus del dengue (DENV) se transmite por la picadura de un mosquito Aedes aegypti hembra (el vector más importante) infectado con DENV. La presentación clínica de esta enfermedad arboviral típica varía a lo largo de un amplio espectro de síntomas clínicos. Durante el curso de la infección por DENV, algunas personas desarrollan manifestaciones graves relacionadas con la fuga de plasma a los tejidos causada por el aumento de la permeabilidad vascular. La gravedad de la enfermedad del dengue puede variar considerablemente según la edad, la etnia, los factores genéticos, el estado inmunológico y la enfermedad subyacente. También puede depender de la cocirculación de serotipos de DENV y de infecciones secuenciales (secundarias) con diferentes serotipos de DENV. Si bien el mecanismo exacto de la patogénesis del dengue sigue siendo difícil de determinar, varias líneas de evidencia demuestran que el estrés oxidativo derivado de la infección por DENV puede desencadenar la liberación de citocinas proinflamatorias, incluido el TNF-alfa, que participan en la acción colectiva en la patogénesis de la enfermedad del dengue. En conclusión, revisamos estos hallazgos y discutimos los avances recientes que proponen un papel importante del estrés oxidativo-nitrosativo en la patogénesis del dengue.

Antecedentes y objetivos: Diseño y desarrollo de software para laboratorios de genética cardiovascular.

Materiales y métodos: Entorno de desarrollo integrado: Delphi 7.0, lenguaje Pascal. En este programa se presentaron los resultados de un análisis retrospectivo de pacientes hipertensos hospitalizados en el Departamento de Hipertensión Arterial (HA) del Centro Republicano Especializado de Cardiología (CRSC) durante el período de 2011 a 2013, que aprobaron las pruebas clínicas y genéticas de acuerdo con el plan del Proyecto de investigación ADCC-15.13.1. El estudio incluyó a 100 voluntarios sanos y 800 pacientes con grado I-II de hipertensión esencial (HTE) EH, todos ellos varones uzbekos con una edad media de 48,3 ± 8,1 años. El estudio fue aprobado por el comité de ética médica del centro de cardiología de Tashkent, Uzbekistán. Se obtuvo el consentimiento informado de cada individuo reclutado.

Resultados: Hemos intentado desarrollar la aplicación «CDS» para el departamento de cardiología genética. Como parámetros de apoyo, hemos tomado los resultados de la genotipificación de SNP de los marcadores cardiovasculares, parámetros bioquímicos y clínicos, así como el estado nutricional. Hemos desarrollado la plataforma «GeneSecure» con «CDS» para IBM Pentium, sistema operativo Windows.

Conclusión: La naturaleza poligénica de los EH y la actualización incompleta de los registros de los pacientes reducen significativamente el efecto diagnóstico de los CDS. Sin embargo, en algunos casos, los CDS no siempre son capaces de determinar claramente el efecto sinérgico e intergenómico de los genes analizados. Estos problemas se producen cuando el volumen de datos nuevos supera la cantidad de memoria del archivador, lo que lleva a la aparición de estas áreas, que son muy difíciles de gestionar.

La metilación en los sitios CpG críticos del gen FMR1 expandido es crucial para la manifestación patológica del síndrome del cromosoma X frágil y los trastornos relacionados con el cromosoma X frágil. El estado de metilación de la sangre, la mucosa oral y el pelo radicular se analizó con el kit FMR1 mPCR (Asuragen). La expresión diferencial de alelos se estudió mediante TP-PCR. Se realizaron exploraciones psicológicas y neurológicas en los probandos. El paciente II-1 de la familia 1 mostró una inactivación extremadamente sesgada del cromosoma X del alelo normal en la sangre, las células de la mucosa oral y el pelo radicular. El análisis de la expresión diferencial de ambos alelos en sangre mostró la expresión preferencial del alelo expandido. De manera similar, el paciente II-3 de la familia 2 mostró una inactivación extremadamente sesgada del cromosoma X del alelo normal en la sangre, la mucosa oral y el pelo radicular. Ambas mujeres presentaron características clínicas compatibles con su metilación sesgada hacia el alelo normal. El análisis de la metilación en sitios CpG críticos en el primer exón de FMR1 puede predecir manifestaciones clínicas en portadores de premutación o mutación completa. El análisis de la expresión diferencial de ambos alelos en mujeres mediante TP-PCR podría contribuir a aclarar el impacto real de la metilación sesgada en el fenotipo.