Medicina molecular y genética

Population stratification and its influence on genetic association studies is a controversial topic. Although it has been suggested that stratification is unlikely to bias the results of association studies conducted in developed countries, convincing contrary empirical evidence has been published. However, it is in populations where historical ethnic, religious and language barriers exist that community subdivisions will predictably exert greatest genetic effect, and influence the organization of association studies. In many of the populations of the Indian sub-continent, these basic population divisions are compounded by a strict tradition of intracommunity marriage and by marriage between close biological relatives. Data on the very significant levels of genetic diversity that characterize the populations of India and Pakistan, with some 50,000-60,000 caste and non-caste communities in India, and average first cousin marriage rates of 40%-50% in Pakistan, are presented and discussed. Under these circumstances, failure to explicitly control for caste/biraderi membership and the presence of consanguinity could seriously jeopardize, and may totally invalidate, the results of association/case control studies and clinical trials

El cromosoma Y es responsable de la determinación del sexo en los mamíferos, que se desencadena por la expresión del gen SRY, un factor determinante de los testículos. Este gen en particular, así como otros genes relacionados con la fertilidad masculina, se encuentran en la porción no recombinante del Y (NRY), una región específica que abarca el 95% del cromosoma Y humano. El 5% restante está compuesto por las regiones pseudoautosómicas (PAR) en las puntas de Yp e Yq, una región homóloga del cromosoma X utilizada durante la meiosis masculina para el correcto apareamiento de los cromosomas sexuales. A pesar del gran tamaño del NRY humano (alrededor de 60 Mb), solo se encuentran unos pocos genes activos en esta región, la mayoría de los cuales están relacionados con la fertilidad. Recientemente, varias disfunciones de la fertilidad masculina se asociaron a microdeleciones mediante el mapeo STS. Ahora que está disponible el mapa genético completo del cromosoma Y humano, se está investigando el papel de genes NRY particulares en las disfunciones de la fertilidad. Además, junto con la descripción de varias variaciones nucleotídicas y estructurales en el cromosoma Y, se está estudiando con mayor precisión la asociación entre el fenotipo y el genotipo. En particular, varios grupos de investigación están investigando la asociación entre los tipos de cromosoma Y y la susceptibilidad a ciertas disfunciones masculinas en diferentes contextos poblacionales. Con este enfoque se vislumbran nuevos conocimientos sobre el papel del cromosoma Y y la masculinidad.

Las mutaciones de SLC4A1 (AE1), que codifica el intercambiador de aniones renales (Cl-/HCO3 -) 1 (kAE1 o banda 3), pueden dar lugar a una acidosis tubular renal distal (ATRd) autosómica dominante (AD) o autosómica recesiva (AR). Los mecanismos moleculares asociados a las mutaciones de SLC4A1 que dan lugar a estos diferentes modos de herencia se están desvelando ahora mediante sistemas de células transfectadas. Los mutantes dominantes kAE1 R589H, R901X y S613F, que presentan cambios normales o insignificantes en la función de transporte de aniones, presentan retención intracelular con localización en el retículo endoplasmático (RE) en células cultivadas no polarizadas y polarizadas, mientras que los mutantes dominantes kAE1 R901X y G609R están mal dirigidos a la membrana apical además de a la membrana basolateral en células polarizadas cultivadas. Un efecto dominante negativo es probablemente responsable de la enfermedad dominante porque los heterodímeros de los mutantes kAE1 y la proteína de tipo salvaje se retienen intracelularmente. Sin embargo, los mutantes recesivos kAE1 G701D y S773P muestran defectos de tráfico distintivos. El mutante kAE1 G701D se retiene en el aparato de Golgi, mientras que el kAE1 S773P mal plegado, que tiene una salida deficiente del RE y es degradado por el proteosoma, solo puede ser entregado parcialmente a la membrana basolateral de las células polarizadas. A diferencia del mutante dominante kAE1, los heterodímeros del mutante recesivo kAE1 y del kAE1 de tipo salvaje pueden transitar hacia la membrana plasmática. El kAE1 de tipo salvaje muestra así un "efecto dominante positivo" en relación con el mutante recesivo kAE1 porque puede rescatar a las proteínas mutantes de la retención intracelular para ser expresadas en la superficie celular. En consecuencia, se requieren mutaciones recesivas homocigóticas o heterocigóticas compuestas para la presentación del fenotipo de la enfermedad. Los trabajos futuros que utilicen modelos animales de dRTA proporcionarán conocimientos adicionales sobre la fisiopatología de esta enfermedad.