Medicina molecular y genética

Mecanismos moleculares de la acidosis tubular renal distal autosómica dominante y recesiva causada por mutaciones SLC4A1 (AE1)

Abstract

Pa-thai Yenchitsomanus, Saranya Kittanakom, Nanyawan Rungroj, Emmanuelle Cordat, Reinhart AF Reithmeier

Las mutaciones de SLC4A1 (AE1), que codifica el intercambiador de aniones renales (Cl-/HCO3 -) 1 (kAE1 o banda 3), pueden dar lugar a una acidosis tubular renal distal (ATRd) autosómica dominante (AD) o autosómica recesiva (AR). Los mecanismos moleculares asociados a las mutaciones de SLC4A1 que dan lugar a estos diferentes modos de herencia se están desvelando ahora mediante sistemas de células transfectadas. Los mutantes dominantes kAE1 R589H, R901X y S613F, que presentan cambios normales o insignificantes en la función de transporte de aniones, presentan retención intracelular con localización en el retículo endoplasmático (RE) en células cultivadas no polarizadas y polarizadas, mientras que los mutantes dominantes kAE1 R901X y G609R están mal dirigidos a la membrana apical además de a la membrana basolateral en células polarizadas cultivadas. Un efecto dominante negativo es probablemente responsable de la enfermedad dominante porque los heterodímeros de los mutantes kAE1 y la proteína de tipo salvaje se retienen intracelularmente. Sin embargo, los mutantes recesivos kAE1 G701D y S773P muestran defectos de tráfico distintivos. El mutante kAE1 G701D se retiene en el aparato de Golgi, mientras que el kAE1 S773P mal plegado, que tiene una salida deficiente del RE y es degradado por el proteosoma, solo puede ser entregado parcialmente a la membrana basolateral de las células polarizadas. A diferencia del mutante dominante kAE1, los heterodímeros del mutante recesivo kAE1 y del kAE1 de tipo salvaje pueden transitar hacia la membrana plasmática. El kAE1 de tipo salvaje muestra así un "efecto dominante positivo" en relación con el mutante recesivo kAE1 porque puede rescatar a las proteínas mutantes de la retención intracelular para ser expresadas en la superficie celular. En consecuencia, se requieren mutaciones recesivas homocigóticas o heterocigóticas compuestas para la presentación del fenotipo de la enfermedad. Los trabajos futuros que utilicen modelos animales de dRTA proporcionarán conocimientos adicionales sobre la fisiopatología de esta enfermedad.