Ciencia y terapia del cáncer

Metadichol ®, una nueva nanoemulsión de alcoholes lipídicos, es un agonista inverso del receptor de vitamina D (VDR). En esta comunicación, demostramos que Metadichol es un agonista inverso del receptor nuclear AHR (receptor de hidrocarburos arílicos) y también un inhibidor de NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2), y es un factor de transcripción que se expresa de forma ubicua en niveles bajos en todos los órganos humanos y regula un mecanismo de defensa celular primario, la regulación estricta para mantener la homeostasis celular. AHR se expresa en gran medida en un amplio panel de tumores, AHR es inducido por 2,3,7,8-tetracloruro-benzo-p-dioxina (TCDD). Metadichol® con agonista inverso contra AHR podría ser potencialmente útil en el tratamiento de dichas enfermedades. Una fuerte evidencia in vivo sugiere que TCDD puede estimular la comunicación cruzada entre AHR y Nrf2. La regulación ascendente constitutiva de la señalización de Nrf2 parece impulsar la proliferación celular y la resistencia a la quimioterapia en varios tipos de cáncer. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de Nrf2 por Metadichol ® parece prometedora como estrategia terapéutica en formas de cáncer resistentes a la quimioterapia.

Objetivo: El glioblastoma multiforme es la forma más agresiva de tumores cerebrales primarios, caracterizado por una alta heterogeneidad molecular que dificulta su tratamiento. Las células de glioblastoma multiforme sintetizan esteroides a través de la enzima aromatasa y expresan receptores de estrógeno. El anastrozol, un inhibidor específico de la aromatasa, juega un papel importante en la terapia endocrina para el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, se desconoce si este inhibidor es útil para tratar el glioblastoma multiforme. El objetivo de este trabajo fue evaluar los efectos del anastrozol en la viabilidad y proliferación de células malignas C6 in vitro, así como la apoptosis, la división celular, la aromatasa y la expresión del receptor alfa de estrógeno en un modelo de GBM in vivo. Métodos: La viabilidad de las células C6 bajo tratamiento con anastrozol (25, 50, 75 μg/ml) se midió por el método MTT y su proliferación se determinó por inmunohistofluorescencia. En el tejido tumoral, la proliferación se evaluó utilizando el anticuerpo ki-67 por inmunohistofluorescencia. Se analizó la expresión de las proteínas ER alfa, aromatasa, caspasa 8 y 9 mediante Western-Blot. Además, se evaluaron GPR-30, SOX2, CD133 y GFAP mediante inmunohistofluorescencia. Resultados: El anastrozol produjo una reducción en la viabilidad y proliferación de las células C6 en cultivo cuando se utilizó a 50 μg/ml. Reduce el número de células inmunofluorescentes Ki67 en aproximadamente un 50%. La expresión de aromatasa disminuyó en un 95%. La expresión del receptor de estrógeno alfa aumentó en un 20% aproximadamente. La expresión de caspasa 8 aumentó en el tejido tumoral tratado, aunque fue indetectable en el grupo no tratado. La caspasa 9 aumentó en aproximadamente un 95% en el grupo tratado. Todos los datos expresados ??en estas cuantificaciones experimentales tienen una diferencia estadísticamente significativa (p<0,05). Se observó el receptor acoplado a proteína G-30 en las muestras tumorales que exhibieron una reducción de expresión en el grupo tratado con anastrozol. Conclusión: El presente estudio demuestra que el anastrozol reduce la viabilidad y la proliferación in vitro, induce apoptosis y reduce la proliferación y la expresión de aromatasa en el modelo de ratón de xenoinjerto de glioblastoma.

Antecedentes: La alteración del sueño es un problema común en pacientes con cáncer. Varios estudios recientes han reportado una incidencia de 30% a 50% en este grupo, comparado con 15% en la población general, pero ha recibido poca atención de la comunidad oncológica comparado con otros síntomas que acompañan al cáncer. Pacientes y métodos: Es un estudio transversal donde incluimos un total de 284 pacientes con cáncer durante el tratamiento. A todos los pacientes se les ofrecieron breves cuestionarios de sueño, los criterios de juicio se basaron en el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI), el Índice de Gravedad del Insomnio (ISI) y la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS) para evaluar respectivamente la calidad del sueño, el insomnio y la somnolencia. Analizamos los datos mediante el cálculo del coeficiente alfa de Cronbach para la confiabilidad de las mediciones y mediante regresiones logísticas simples y múltiples. Resultados: La medición de la consistencia interna de los cuestionarios de las subescalas ISI, ESC, PSQI encontró un coeficiente alfa de Cronbach de 0.895, 0.618 y 0.669, respectivamente. El 52% de los pacientes no presenta insomnio clínicamente significativo, el 12,5% presenta insomnio subumbral, el 25% presenta insomnio clínico (gravedad moderada) y el 10,5% presenta insomnio clínico grave. Los pacientes con cáncer urológico, de cabeza y cuello y gastrointestinal obtuvieron puntuaciones más altas que los pacientes con cáncer de mama y ginecológico. En cuanto a los pacientes que recibieron cirugía y quimioterapia, la puntuación media del ISI fue respectivamente de 14,3 ± 4,4 y 13,8 ± 4,9. Fue estadísticamente diferente (p < 0,001) en la corrección post-hoc de las puntuaciones medias de los pacientes que recibieron radioterapia (13,2 ± 3,8). En el análisis multivariado, los factores asociados más fuertes con el insomnio fueron el SES más bajo (OR = 3,849 [1.684-5.159]), el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer de mama .(OR=3,129 (1.985-5.129)), cáncer urológico (OR=2,919 [1.985-5.295]), cirugía (OR=3,201 [1.993-8.157]) y quimioterapia (OR=3,154 [2.869-7.818]). Con respecto a la somnolencia diurna, el 49,6% de los pacientes estaban en el rango normal en adultos sanos el 32% tiene somnolencia moderada y el 18,4% tiene somnolencia severa. El análisis multivariado de edad, sexo, estado civil, SES, tipo de cáncer y tipo de tratamiento muestra que los pacientes mayores de 60 años, los pacientes solteros, la cirugía y la quimioterapia fueron los factores asociados independientes con la somnolencia y esto fue estadísticamente significativo. Mientras que el estado civil fue un factor protector. El 28,2% de los pacientes evaluados no tuvo una calidad de sueño deteriorada, el 39,1% tuvo una calidad de sueño moderada, mientras que el 32,7% informó una calidad de sueño deteriorada grave. Según la puntuación del PSQI, los factores independientes asociados con la mala calidad del sueño encontrados en el análisis multivariado fueron principalmente pacientes más jóvenes (OR>8,8, p=0,001), seguidos del cáncer urológico (OR>4, p=0,001), cáncer de cabeza y cuello (OR=1,979, p=0,006) y el nivel más bajo de SES (OR=4,119, p=0,001), con respecto al tipo de tratamiento no hay diferencia significativa entre los diferentes tratamientos. El 74% de los pacientes con trastornos del sueño informan que sus trastornos del sueño disminuyen la calidad de vida, el 41% informa fatiga, el 53% experimentó degradación de la capacidad mental y el 39% de los pacientes informan que afectan las relaciones interpersonales y su humor en el 42%. Conclusión: Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello y cáncer urológico, los pacientes que reciben quimioterapia y cirugía deben ser investigados especialmente entre los más jóvenes, con el fin de detectar a los que están en riesgo de alteración del sueño y ofrecerles el apoyo adecuado.

Introducción: La leucemia mieloide crónica, abreviada como LMC, es un tipo de enfermedad mieloproliferativa que se caracteriza por el crecimiento aumentado y descontrolado de células predominantemente mieloides en la médula ósea y la acumulación de estas células en la sangre. Se trata de un trastorno clonal de las células madre de la médula ósea en el que se encuentra una proliferación de granulocitos maduros y sus precursores.

Presentación del caso: Informamos del caso de una mujer asiática de 58 años que presentaba debilidad corporal generalizada, palidez, dolor abdominal superior izquierdo y pérdida repentina de peso de 5 kg en tres semanas y una presión arterial alta de 190/110. Inicialmente se le diagnosticó esplenomegalia y un ataque cardíaco leve. Se realizaron varias pruebas de laboratorio, incluido un hemograma completo, y los resultados de las pruebas revelaron un trastorno mieloproliferativo. El oncólogo sugirió una aspiración de médula ósea que condujo a un diagnóstico de leucemia mieloide crónica. Se pensó que la enfermedad se podía tratar en una etapa temprana, pero el caso se complicó por condiciones patológicas previas no tratadas.

Conclusión: No todos los casos de LMC son tan complejos como parecen. Nuestro informe destaca la necesidad de una buena evaluación clínica por parte de un terapeuta calificado y de la realización de estudios de investigación adecuados para proteger al paciente de una condición de salud tan crítica.

El dogma de que la apoptosis y la autofagia son las únicas formas de muerte celular programada (PCD) ya no se acepta debido al reciente descubrimiento de la necrosis programada, una forma no apoptótica ni autofágica de PCD. La necroptosis, el parthanatos, la piroptosis y la ferroptosis son todas formas de necrosis programada, ya que estos tipos de muerte celular desmantelan la célula de una manera ordenada que es claramente diferente de la apoptosis o la autofagia. Se han descubierto varios mediadores y eventos celulares clave en estos tipos de PCD. Aquí, discutimos las características básicas, las vías moleculares y las posibles implicaciones de estos tipos menos conocidos de PCD en las modalidades de tratamiento del cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia. Debido a que la resistencia a la apoptosis es a menudo responsable de los fracasos del tratamiento del cáncer, las nuevas estrategias terapéuticas que pueden activar programas alternativos de muerte celular tienen un gran atractivo. Comprender los mecanismos subyacentes de estos tipos de PCD puede facilitar el desarrollo de diversas estrategias terapéuticas, en particular contra los cánceres resistentes a la apoptosis.

Antecedentes: La eliminación de tumores y el éxito de la inmunoterapia contra el cáncer dependen de la expresión adecuada del complejo HLA de clase I (HLA-I), necesario para la presentación de péptidos asociados a tumores a los linfocitos T citotóxicos. Los tumores escapan al ataque inmunológico al perder la expresión de HLA-I, a menudo debido a alteraciones genéticas/cromosómicas irreversibles, incluidas mutaciones en beta2-microglobulina (B2M) o la falta del alelo HLA-A2 debido a una pérdida de haplotipo. La introducción de estos genes y la reexpresión de la especificidad HLA-I faltante en la superficie de la célula tumoral es una estrategia atractiva para inducir el rechazo del tumor por parte de los linfocitos T.

Métodos: Mediante la tipificación genómica de HLA-I y la secuenciación de genes, determinamos los fenotipos y alteraciones de HLA-I en diferentes líneas celulares tumorales humanas caracterizadas previamente en nuestro laboratorio. Utilizamos virus adeno y adenoasociados para reconstituir/regular positivamente la expresión de HLA-A2 o/y B2M en estas células in vitro . Mediante citometría de flujo e inmunocitoquímica evaluamos los niveles y patrones de expresión de HLA-I en estas células.

Métodos: Mediante la tipificación genómica de HLA-I y la secuenciación de genes, determinamos los fenotipos y alteraciones de HLA-I en diferentes líneas celulares tumorales humanas caracterizadas previamente en nuestro laboratorio. Utilizamos virus adeno y adenoasociados para reconstituir/regular positivamente la expresión de HLA-A2 o/y B2M en estas células in vitro . Mediante citometría de flujo e inmunocitoquímica evaluamos los niveles y patrones de expresión de HLA-I en estas células.

Conclusión: Mediante la terapia génica, es posible recuperar la expresión normal de los genes B2M y HLA-A2 causada por una alteración estructural “dura” e inducir la coexpresión de ambos genes en células que naturalmente carecen del alelo HLA-A2. Además, demostramos que las células tumorales transfectadas son capaces de expresar siete alelos HLA-I. La recuperación de las moléculas HLA-I faltantes observadas frecuentemente en células tumorales mediante virus adeno y adenoasociados puede ser una estrategia útil para evitar el escape inmunológico del cáncer y aumentar el rechazo tumoral.

En pacientes con linfoma no Hodgkin se han descrito anomalías inmunológicas, como anemia hemolítica autoinmune (AIHA) y púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP). En algunos casos, las células del linfoma producen anticuerpos anti-glóbulos rojos o plaquetas. Sin embargo, también se han descrito casos de aparición de enfermedades autoinmunitarias sin recurrencia de linfomas. La relación entre las enfermedades autoinmunitarias con el trasplante de médula ósea y la enfermedad de Hodgkin puede atribuirse a disfunciones inmunitarias, en particular las que afectan a las células T. Este fenómeno autoinmunitario puede estar relacionado con desequilibrios en las poblaciones de células T colaboradoras/supresoras. Se han descrito desequilibrios en las poblaciones de células T colaboradoras y supresoras después de la quimioterapia R-CHOP, y se observó la recuperación de los recuentos séricos de IgG y CD4+ más de 2 años después de la terapia R-CHOP en pacientes con linfoma de células B. En este informe, presentamos el caso de un hombre de 87 años que fue tratado con quimioterapia que contenía rituximab y mantuvo una remisión completa. Sin embargo, la inmunofenotipificación de la sangre periférica y de las células mononucleares de malva ósea reveló una relación CD4/CD8 invertida. Dos años después, desarrolló PTI. Fue tratado con inmunoglobulina intravenosa y eltrobopag, y la trombocitopenia mejoró. Cinco años después, desarrolló neumonía y anemia hemolítica repentina con resultado positivo de Coombs causada por autoanticuerpos contra el antígeno D y trombocitopenia sin recurrencia del linfoma. Fue tratado con prednisolona y una dosis de pulso de metilprednisolona; sin embargo, su respuesta a la terapia fue pobre y posteriormente falleció. En este informe, informamos de un caso en el que se han mostrado desequilibrios invertidos en las poblaciones de células T auxiliares/supresoras durante 2 años después de la terapia con R-CHOP, desarrolló AHAI y PTI sin recurrencia del linfoma. Es importante el seguimiento a largo plazo de los recuentos de células T después de las quimioterapias que contienen rituximab, así como prestar especial atención a los signos de infección.

Objetivo: Profundizar en la perspectiva de indicadores relacionados con la inflamación como la relación neutrófilos-linfocitos (NLR), la relación plaquetas-linfocitos (PLR), la relación neutrófilos-linfocitos derivada (dNLR) y la relación linfocitos-monocitos (LMR) en el pronóstico del resultado clínico del cáncer gástrico tratado con inducción de triple modalidad.

Métodos: Se administraron a los participantes dos ciclos de docetaxel, fluorouracilo y cisplatino (TPF), seguidos de radioterapia (45 Gy) junto con fluorouracilo más taxotere y, finalmente, resección quirúrgica. Los factores pronósticos iniciales designados se vincularon con factores clínico-patológicos. Su contribución al resultado se evaluó mediante Log rank y regresión de Cox.

Resultados: El análisis del estudio giró en torno a 80 participantes elegibles. La inducción de triple modalidad produjo una respuesta completa (PCR) del 22,5 % junto con una supervivencia global (OS) y una supervivencia libre de enfermedad (DFS) estimadas a 3 años del 47,5 % y del 42,5 %, respectivamente. Los puntos de corte de las curvas de operador del receptor (ROC) para el biomarcador inicial se registraron en 2,4 (NLR), 1,7 (dNLR), 5,1 (LMR) y 130 (PLR). Los factores pronósticos aumentados, el estadio III, la resección R1 y >10 % de tumor residual se vincularon sustancialmente con un empeoramiento de la OS y la DFS. Curiosamente, el dNLR y el NLR aumentados fueron predictores autodirigidos de un deterioro de la SG con un cociente de riesgo (HR) de 2,04 (IC del 95 % = 2,41-8,24), 6,63 (IC del 95 %, 1,61-10,32) y un DSF con un (HR) de 1,84 (IC del 95 % = 3,27-7,36), 4,63 (IC del 95 % = 3,61-12,12), respectivamente. Ninguno de los participantes sucumbió a las toxicidades del tratamiento, aunque se alcanzaron efectos secundarios de grado 4 en el 20 % de los casos.

Conclusión: La inducción con triple modalidad en el cáncer gástrico resecable es factible y tiene resultados prometedores. Los factores pronósticos inflamatorios basales lograron una relación estadística notable con muchas variables clínicas y patológicas. Además, el NLR y el dNLR se comportaron como indicadores autónomos de las consecuencias clínicas para los pacientes con cáncer gástrico tratados con triple modalidad preoperatoria.