Ciencia y terapia del cáncer

Antecedentes: Es bien sabido que el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) AF2240 tiene actividad antitumoral contra líneas celulares de cáncer de mama. Varios estudios han pensado que esta actividad depende de la oncólisis viral directa, que puede no ser el único factor que juega un papel en el efecto antitumoral del virus. Sin embargo, el mecanismo subyacente a su efecto antitumoral está en gran parte sin resolver. En línea con esta observación, postulamos que NDV AF2240 puede inducir una producción in vitro de óxido nítrico (NO) y factor de necrosis tumoral (TNF-α) en macrófagos RAW 264.7 para la actividad citotóxica en células de cáncer de mama.

Métodos: El virus de la enfermedad de Newcastle AF2240 se sometió a diferentes condiciones experimentales (vivo, inactivado por UV e inactivado por calor), y se cocultivaron diferentes títulos de hemaglutinación (HA) del virus con células RAW 264.7 para obtener el sobrenadante libre de células. Los niveles de TNF-α y la producción de NO se midieron mediante ELISA y ensayo de Griess respectivamente. Posteriormente se utilizó el ensayo MTT para determinar su citotoxicidad en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231 in vitro.

Resultados: Se encontró que el NDV era un excelente inductor en las células de macrófagos RAW 264.7 de la producción de TNF-α (P<0,05) y NO (P<0,05) en comparación con el control negativo. También se encontró que el sobrenadante que contenía NO y TNF-α era citotóxico contra las células MDA-MB-231 (P<0,05) en comparación con el control negativo, lo que indica que la replicación viral no era necesaria para su producción, porque el NDV inactivado con UV durante 15 minutos era casi tan bueno como el NDV vivo. Sin embargo, el NDV inactivado por calor no indujo la producción de TNF-α y NO.

Conclusión: Esto sugiere la relevancia de TNF-α y NO en el efecto antitumoral indirecto de NDV AF2240, y también demuestra que el contacto directo entre los macrófagos y el NDV es suficiente para inducir la producción de TNF-α y NO en los macrófagos.

Antecedentes: La vía de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) ha estado implicada en la patogénesis molecular de muchas neoplasias malignas, incluido el cáncer de pulmón. Se ha descrito que el apricoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, inhibe la transición epitelial-mesenquimal (EMT) en neoplasias malignas humanas. El mecanismo por el cual el apricoxib puede alterar el microambiente tumoral al afectar la EMT a través de otras vías de señalización importantes no está bien definido. Se ha demostrado que la IL-27 tiene actividad antitumoral y nuestro estudio reciente mostró que la IL-27 inhibe la EMT a través de una vía dominante STAT1.

Objetivo: El propósito de este estudio es investigar el papel del apricoxib combinado con IL-27 en la inhibición de la carcinogénesis pulmonar mediante la modulación de la EMT a través de la señalización STAT.

Métodos y resultados: El análisis de transferencia Western reveló que la estimulación de IL-27 de líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) humano da como resultado la activación de STAT1 y STAT3, una disminución de la proteína Snail y de los marcadores mesenquimales (N-cadherina y vimentina) y un aumento concomitante en la expresión de marcadores epiteliales (E-cadherina, β- y γ-cateninas), e inhibición de la migración celular. La combinación de apricoxib e IL-27 dio como resultado un aumento de la activación de STAT1. Sin embargo, la activación de STAT3 mediada por IL-27 se redujo con la adición de apricoxib. Se utilizó ARNi de STAT1 para determinar la participación de la vía de STAT1 en la inhibición mejorada de la EMT y la migración celular por el tratamiento combinado de IL-27 y apricoxib. El pretratamiento de células con ARNi de STAT1 inhibió el efecto de la combinación de IL-27 y apricoxib en la activación de STAT1 y STAT3. Además, la expresión aumentada de marcadores epiteliales, la expresión disminuida de marcadores mesenquimales y la migración celular inhibida por el tratamiento combinado también fueron inhibidas por el ARNi de STAT1, lo que sugiere que la vía STAT1 es importante en el efecto mejorado del tratamiento combinado.

Conclusión: La combinación de apricoxib e IL-27 tiene un efecto mejorado en la inhibición de la transición epitelial-mesenquimal y la migración celular en células de cáncer de pulmón humano a través de una vía dominante STAT1.

El cáncer de ovario representa el tipo más letal de neoplasias malignas ginecológicas. El microambiente tumoral consiste en la región donde ocurren una serie de procesos que contribuyen a la patogénesis de esta enfermedad mortal. Excepto el proceso de proliferación celular en sí, procesos como la angiogénesis pueden ser considerados responsables del progreso de la enfermedad. Más específicamente, la angiogénesis representa un fenómeno distintivo en el cáncer y una serie de estudios han demostrado que es responsable de la propagación del tumor y la metástasis en la mayoría de los tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario. El proceso conduce a la formación de nuevos vasos sanguíneos y la estabilización de la vasculatura tumoral. En los últimos años, se ha prestado considerable atención a la angiogénesis con el fin de identificar nuevos objetivos para desarrollar terapias antitumorales efectivas. Entre otras familias de moléculas, se ha identificado que los factores de crecimiento desempeñan papeles importantes en el impulso del proceso de angiogénesis y, por lo tanto, la formación de nuevos vasos sanguíneos que desempeñan el papel clave en el suministro de nutrientes adecuados al cáncer, lo que permite su propagación y metástasis. Entre estas moléculas se encuentran el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el complejo receptor angiopoyetina (Ang)/Tie 2. Estas proteínas son actores clave en las vías moleculares ubicadas dentro de la célula tumoral y recientemente han sido objeto de una intensa investigación, siendo el foco de atención del desarrollo de moléculas antiangiogénicas que pueden actuar como terapias independientes (monoterapia) o en combinación con los regímenes de tratamiento actuales, como la quimioterapia estándar. Entre estas moléculas se encuentran Bevacizumab, Sorafenib, Mesilato de Imatinib, Sunitinib, Trebananib, Aflibercept, Intedanib, Pazopanib y Cediranib. También se hace una referencia especial al posible efecto angiogénico que puede conferir el paclitaxel, ya sea en monoterapia o en combinación con otros agentes. En este artículo se describen las funciones de estas moléculas que se han desarrollado para combatir la angiogénesis.

Los estudios de asociación de todo el genoma a nivel mundial han demostrado ser muy útiles para analizar la asociación de genes susceptibles al cáncer de mama. En el estudio que se presenta aquí, se exploró la asociación de los genes susceptibles FGFR2 y TGFB1 con el desarrollo del cáncer de mama en la población pakistaní, lo que será útil para determinar la elección de la terapia y el asesoramiento genético para la cura definitiva de la enfermedad y un mejor tratamiento. El resultado es que analizamos 100 muestras, incluidos pacientes de seguimiento, y descubrimos que la sustitución de bases TC de FGFR2 rs1219648 y rs2981582 estaba fuertemente asociada con el riesgo de cáncer de mama, mientras que la sustitución de bases TC de TGFB1 rs1800470 se encontró en algunos casos, aunque no en todos los pacientes, lo que sugiere su asociación dentro de la casta específica Awan y Rajput pertenecientes al área del distrito de Mianwali y Khushab y, por lo tanto, dilucidando la asociación débil con el riesgo de cáncer de mama. En los seguimientos hemos analizado que el paciente con nucleótido T en la posición de base 88 no había mostrado respuesta terapéutica a la quimioterapia, es decir, taxanestamoxifeno, mientras que los individuos con quimioterapia de nucleótido C fueron efectivos. El análisis in silico reveló que las mutaciones de FGFR2 están en la región intrónica. Posteriormente escaneamos su región intrónica. Posteriormente escaneamos su región intrónica y la comparación de la estructura mutante de TGFB1 con la nativa mostró un cambio drástico en su estructura con un bucle de tallo que bloquea el sitio del receptor. La historia clínica detallada de los pacientes reveló que en nuestra población el cáncer de mama está fuertemente asociado con factores de riesgo como la posmenopausia, el alto consumo de té y la misma casta del cónyuge y biopsia de mama previa. El análisis estadístico mostró que la frecuencia de cáncer de mama a una edad mayor de 40 años es mayor. También se ha visto que las mujeres que tenían hijos después de los 30 años eran más susceptibles al cáncer de mama. El valor P fue mayor de 0,1, lo que no es significativo, lo que muestra su alta prevalencia en nuestra sociedad similar a la población occidental. También se ha realizado un análisis filogenético en ambos genes. En el caso del gen FGFR2, el ratón y el ser humano se encuentran en el mismo grupo, lo que muestra una relación estrecha, mientras que en el caso del gen TGFB1, el caballo y el chimpancé muestran una convergencia con el ser humano. Este análisis ayudará a elegir un organismo económico para la farmacogenómica a fin de comprobar la respuesta a los fármacos.

El carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (HNC) localmente avanzado es una enfermedad desafiante debido a la falta de terapias efectivas incluso en la era de la medicina molecular (la supervivencia a cinco años no supera el 40%). Para los pacientes con HNC metastásico y recurrente, el tratamiento estándar es la combinación de cetuximab/platino y fluorouracilo, pero la tasa de supervivencia general media para esta población sigue siendo inferior al 11%. Las principales razones de estos resultados decepcionantes incluyen resistencia adquirida a los medicamentos, variantes de factores de crecimiento antiepidérmico, transición epitelial a mesenquimal e hipoxia tumoral.

La angiogénesis desempeña un papel crucial en el desarrollo y la proliferación del carcinoma espinocelular de cabeza y cuello. Los fármacos pueden interferir en el proceso angiogénico a través de diferentes mecanismos y existe una sólida justificación para combinar agentes antiangiogénicos con quimioterapia o múltiples estrategias antiangiogénicas. Los prometedores resultados preclínicos con inhibidores angiogénicos han dado lugar a una serie de ensayos, pero hasta ahora no hay datos concluyentes sobre el valor de la terapia antiangiogénica en el carcinoma espinocelular de cabeza y cuello.

Este artículo tiene como objetivo revisar el papel de los inhibidores de la angiogénesis en el cáncer de cabeza y cuello.

Antecedentes: Muchos agentes anticancerígenos destruyen las células cancerosas al inducir un daño letal en el ADN, pero la capacidad de reparación del ADN de las células reduce la eficacia terapéutica de los agentes anticancerígenos. La proteína similar a RuvB (RUVBL) 2 forma parte de grandes complejos proteicos como TIP60 e INO80 que participan en la remodelación de la cromatina y en las respuestas y reparaciones del daño del ADN. Relativamente pocos estudios han investigado el papel de la proteína RUVBL2 en la supervivencia de las células después de la exposición a agentes anticancerígenos.

Métodos: Agotamos RUVBL2 en células humanas MRC5-SV mediante ARN de interferencia pequeño (si) y evaluamos la sensibilidad de las células a los agentes anticancerígenos quimioterapéuticos, incluidos cisplatino (cisPt), 2'-desoxi-5-azacitidina (azadC) y mitomicina C (MMC), y a agentes físicos que dañan el ADN, incluidos los rayos X.

Resultados: La eficiencia de knockdown con 10 nM siRUVBL2 fue del 80% el día 3 después de la transfección, y el knockdown (>65%) persistió el día 6. El crecimiento celular se desaceleró significativamente debido al agotamiento de RUVBL2 en comparación con las células tratadas con siRNA de control y de simulación, lo que indica que RUVBL2 es esencial para la proliferación de células. Las células con RUVBL2 depletado fueron moderadamente sensibles a cisPt, azadC y rayos X. El aumento en la sensibilidad a MMC fue marginal.

Conclusión: La disminución de RUVBL2 en las células confiere una sensibilidad moderada a los agentes anticancerígenos y a los rayos X, presumiblemente a través del deterioro parcial de la reparación por recombinación homóloga de los intermediarios de rotura de doble cadena del ADN formados directa o indirectamente por agentes anticancerígenos o rayos X. Se necesitan más estudios para aclarar el papel exacto de RUVBL2 en este proceso.

Objetivo: Un importante impedimento para el éxito de la terapia farmacológica es el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La resistencia a fármacos en pacientes con VIH también es bien conocida. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) ha reducido sustancialmente la resistencia y las muertes por VIH. Parece que el ritonavir junto con otro inhibidor de la proteasa regula tanto el eflujo como el metabolismo del fármaco para superar la resistencia. Por lo tanto, hemos examinado una estrategia similar de combinación de ritonavir con fármacos contra el cáncer para modular el eflujo y el metabolismo del fármaco y permitir una entrada suficiente del fármaco en las células tumorales.

Métodos: Las células fueron tratadas durante 72 horas con fármacos anticancerígenos solos y en presencia de ritonavir. Se realizaron estudios cuantitativos de expresión génica, análisis de inmunotransferencia, estudios de captación radiactiva y análisis de fluorescencia Vivid™ en células de adenocarcinoma de colon humano (LS180). Se realizaron ensayos de proliferación, migración y apoptosis celular en células de adenocarcinoma de mama humano (T47D) y células de cáncer de próstata (PC-3).

Resultados: La sobreexpresión de los transportadores de eflujo y las enzimas metabolizadoras disminuyó cuando las células fueron co-tratadas con ritonavir. La captación de [3H] lopinavir y el ensayo VIVID™ confirmaron además la actividad funcional de los genes transcritos tras el co-tratamiento. Cuando el agente anticanceroso (doxorrubicina, paclitaxel, tamoxifeno o vinblastina) se combinó con ritonavir, se observó una proliferación y migración celular significativamente disminuida y una actividad de caspasa aumentada que conduce a la apoptosis en las células T47D y PC-3.

Conclusiones: La terapia combinada de medicamentos contra el cáncer con ritonavir puede superar la resistencia al fármaco al desactivar la sobreexpresión de los transportadores de eflujo y las enzimas metabolizadoras. Por lo tanto, los regímenes farmacológicos que contienen ritonavir mejorarían la exposición terapéutica de las células cancerosas a los agentes contra el cáncer, mejorando potencialmente la eficacia quimioterapéutica y, en consecuencia, sin resistencia.