Ciencia y terapia del cáncer

El tratamiento combinado con apricoxib e IL-27 mejora la inhibición de la transición epitelial-mesenquimal en células de cáncer de pulmón humano a través de una vía dominante STAT1

Abstract

Mi-Heon Lee, Puja Kachroo, Paul C Pagano, Jane Yanagawa, Gerald Wang, Tonya C Walser, Kostyantyn Krysan, Sherven Sharma, Maie St. John, Steven M Dubinett y Jay M Lee

Antecedentes: La vía de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) ha estado implicada en la patogénesis molecular de muchas neoplasias malignas, incluido el cáncer de pulmón. Se ha descrito que el apricoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, inhibe la transición epitelial-mesenquimal (EMT) en neoplasias malignas humanas. El mecanismo por el cual el apricoxib puede alterar el microambiente tumoral al afectar la EMT a través de otras vías de señalización importantes no está bien definido. Se ha demostrado que la IL-27 tiene actividad antitumoral y nuestro estudio reciente mostró que la IL-27 inhibe la EMT a través de una vía dominante STAT1.

Objetivo: El propósito de este estudio es investigar el papel del apricoxib combinado con IL-27 en la inhibición de la carcinogénesis pulmonar mediante la modulación de la EMT a través de la señalización STAT.

Métodos y resultados: El análisis de transferencia Western reveló que la estimulación de IL-27 de líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) humano da como resultado la activación de STAT1 y STAT3, una disminución de la proteína Snail y de los marcadores mesenquimales (N-cadherina y vimentina) y un aumento concomitante en la expresión de marcadores epiteliales (E-cadherina, β- y γ-cateninas), e inhibición de la migración celular. La combinación de apricoxib e IL-27 dio como resultado un aumento de la activación de STAT1. Sin embargo, la activación de STAT3 mediada por IL-27 se redujo con la adición de apricoxib. Se utilizó ARNi de STAT1 para determinar la participación de la vía de STAT1 en la inhibición mejorada de la EMT y la migración celular por el tratamiento combinado de IL-27 y apricoxib. El pretratamiento de células con ARNi de STAT1 inhibió el efecto de la combinación de IL-27 y apricoxib en la activación de STAT1 y STAT3. Además, la expresión aumentada de marcadores epiteliales, la expresión disminuida de marcadores mesenquimales y la migración celular inhibida por el tratamiento combinado también fueron inhibidas por el ARNi de STAT1, lo que sugiere que la vía STAT1 es importante en el efecto mejorado del tratamiento combinado.

Conclusión: La combinación de apricoxib e IL-27 tiene un efecto mejorado en la inhibición de la transición epitelial-mesenquimal y la migración celular en células de cáncer de pulmón humano a través de una vía dominante STAT1.