Ciencia y terapia del cáncer

Ritonavir: un potente potenciador de la resistencia a los fármacos en la quimioterapia contra el cáncer

Abstract

Ramya Krishna Vadlapatla, Dhananjay Pal, Aswani Dutt Vadlapudi y Ashim K Mitra

Objetivo: Un importante impedimento para el éxito de la terapia farmacológica es el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La resistencia a fármacos en pacientes con VIH también es bien conocida. La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) ha reducido sustancialmente la resistencia y las muertes por VIH. Parece que el ritonavir junto con otro inhibidor de la proteasa regula tanto el eflujo como el metabolismo del fármaco para superar la resistencia. Por lo tanto, hemos examinado una estrategia similar de combinación de ritonavir con fármacos contra el cáncer para modular el eflujo y el metabolismo del fármaco y permitir una entrada suficiente del fármaco en las células tumorales.

Métodos: Las células fueron tratadas durante 72 horas con fármacos anticancerígenos solos y en presencia de ritonavir. Se realizaron estudios cuantitativos de expresión génica, análisis de inmunotransferencia, estudios de captación radiactiva y análisis de fluorescencia Vivid™ en células de adenocarcinoma de colon humano (LS180). Se realizaron ensayos de proliferación, migración y apoptosis celular en células de adenocarcinoma de mama humano (T47D) y células de cáncer de próstata (PC-3).

Resultados: La sobreexpresión de los transportadores de eflujo y las enzimas metabolizadoras disminuyó cuando las células fueron co-tratadas con ritonavir. La captación de [3H] lopinavir y el ensayo VIVID™ confirmaron además la actividad funcional de los genes transcritos tras el co-tratamiento. Cuando el agente anticanceroso (doxorrubicina, paclitaxel, tamoxifeno o vinblastina) se combinó con ritonavir, se observó una proliferación y migración celular significativamente disminuida y una actividad de caspasa aumentada que conduce a la apoptosis en las células T47D y PC-3.

Conclusiones: La terapia combinada de medicamentos contra el cáncer con ritonavir puede superar la resistencia al fármaco al desactivar la sobreexpresión de los transportadores de eflujo y las enzimas metabolizadoras. Por lo tanto, los regímenes farmacológicos que contienen ritonavir mejorarían la exposición terapéutica de las células cancerosas a los agentes contra el cáncer, mejorando potencialmente la eficacia quimioterapéutica y, en consecuencia, sin resistencia.