Ciencia y terapia del cáncer

La catepsina B es una proteasa de cisteína ubicua y estrechamente controlada que ha estado implicada en una amplia variedad de procesos celulares, como la conversión, activación y señalización de proteínas. También se ha descubierto que la catepsina B tiene muchas funciones en varias etapas de la progresión tumoral hasta la metástasis y más allá de ella. Como resultado, la investigación actual se ha centrado en la identificación de posibles inhibidores de la catepsina B que se puedan utilizar directamente para el tratamiento o como modelo para el desarrollo de fármacos. El desarrollo de inhibidores de la catepsina B todavía está en progreso y ninguno de ellos ha llegado a los ensayos clínicos. Algunos fármacos, como el VBY-825 y el antibiótico quinolónico nitroxolina, han demostrado ser prometedores en la aplicación directa, mientras que otros, como las chalconas, la curcumina y la IGFBP-4, se pueden utilizar como modelos para el desarrollo de futuros inhibidores de la catepsina B para uso clínico. Los fármacos que ya han tenido éxito en ensayos clínicos para tratar otras enfermedades no relacionadas con la catepsina B, como la osteoporosis con odanacatib, tienen análogos similares que han demostrado inhibir la catepsina B y no solo podrían utilizarse como modelo para el desarrollo de nuevos inhibidores de la catepsina B, sino que también podrían llegar al mercado antes debido a su conocido perfil de alta seguridad. Estudios posteriores más allá del desarrollo de inhibidores de la catepsina B deberían centrarse en un tratamiento combinado del inhibidor de la catepsina B con quimioterapia, radioterapia y/o inhibición de otras proteínas implicadas en la progresión tumoral. Se ha demostrado que este enfoque combinado es muy eficaz en la sensibilización y muerte de las células tumorales.

La biogénesis mitocondrial (MtBIO) es el requisito más importante para la replicación y supervivencia de las células, y se ha descubierto que está implicada en la quimiorresistencia. La quimiorresistencia es el principal obstáculo en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario. Varios estudios han demostrado que la modulación de MtBIO puede provocar la muerte de las células cancerosas. Por lo tanto, la focalización de MtBIO en el cáncer de ovario podría ser un enfoque terapéutico prometedor, posiblemente mediante la superación de la quimiorresistencia. En esta revisión se discutirán los objetivos potenciales de MtBIO centrándose en el cáncer de ovario.

Dado que la tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) ya se ha convertido en un elemento habitual en la investigación, ha llegado el momento de que los entornos clínicos también aprovechen los beneficios de dicha tecnología. De hecho, la gran promesa de la NGS tiene el potencial de traducirse en una mejor atención al paciente. Sin embargo, todavía existen dudas sobre el uso generalizado de la NGS en el diagnóstico clínico. Antes de su implementación, debe haber un consenso sobre qué canal analítico utilizar, con una confirmación posterior de las variantes con el estándar de oro: la secuenciación de Sanger.

En este artículo, presentamos un proceso analítico de secuenciación de nueva generación que coincide completamente con 341 variantes mediante la secuenciación de Sanger y que ya se está utilizando en nuestro laboratorio de diagnóstico clínico en el Servicio Nacional de Salud de Inglaterra para la detección regular de variantes patógenas hereditarias. Puede encontrar detalles sobre nuestro proceso de secuenciación de nueva generación y otros servicios en http://www.sheffieldchildrens.nhs.uk/our-services/sheffield-diagnostic-genetics-service/. Nuestro proceso sigue en líneas generales las pautas de "mejores prácticas" establecidas por el GATK en el Broad Institute, con un nuevo enfoque adicional que implica la selección aleatoria de subconjuntos de lecturas y la posterior fusión de variantes llamadas de cada uno. Esto permite eliminar los falsos negativos con un alto nivel de confianza. Además, el modelado de una profundidad de cobertura reducida revela que 30X es el punto en el que los falsos positivos se eliminan con una confianza >99,9%.

Nuestros resultados aluden a un delicado equilibrio entre la profundidad de lectura y el error, y creemos que nuestro proyecto aumentará la confianza en la NGS y permitirá su incorporación gradual en los laboratorios de diagnóstico clínico.

Introducción: Lifeguard (LFG) es una proteína antiapoptótica que inhibe la muerte celular programada mediada por Fas en las células tumorales. El mecanismo de acción exacto y la función molecular de LFG en la carcinogénesis de las células mamarias humanas no están claros. Pero la expresión del ARNm de LFG se correlaciona con la actividad del factor de transcripción LEF-1.

Métodos: En el presente estudio, se estudiaron los efectos apoptóticos inducidos por quimioterapia utilizando células MCF-7 como modelo de prueba in vitro. Se utilizaron técnicas moleculares (Western blot y RT-PCR) para investigar la expresión de LFG. Para investigar la proliferación de células de cáncer de mama en presencia de siRNA-LFG, realizamos ensayos de viabilidad celular fluorescente.

Resultados: Los resultados indicaron que una disminución de la expresión de LFG mediante el uso de siRNA se correlaciona con una mayor sensibilidad a Trastzumab y Erlotinib. Además, el análisis del ciclo celular de células de cáncer de mama humano transfectadas con siRNA LEF-1 reveló una detención significativa en la fase G2.

Conclusión: En conjunto, nuestros resultados indican un papel fundamental de LFG en la regulación de la apoptosis en las células de cáncer de mama MCF-7.

Antecedentes y objetivo: El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de la subfamilia de receptores de esteroides con una importancia biológica y terapéutica bien conocida en el cáncer de próstata. Hay evidencia de que la vía de señalización de los andrógenos puede desempeñar un papel crítico también en el tejido mamario normal y maligno. Se expresan en gran medida en el cáncer de mama triple negativo (CMTN), pero no está claro si la expresión de AR está correlacionada con la supervivencia en el CMTN avanzado. Por lo tanto, en el presente estudio investigamos el valor pronóstico de la expresión de AR en el CMTN metastásico.

Pacientes y métodos: Se incluyeron en el análisis los tumores de mama triple negativo en estadio IV. Se excluyeron los pacientes con un estado funcional deficiente (ECOG > 2). Se consideraron positivos para AR los tumores con > 10 % de células teñidas en el núcleo. Se realizaron análisis univariados y multivariados.

Resultados: De una base de datos de 208 pacientes con TNBC, se identificaron 24 casos de TNBC avanzado; de 24 pacientes, el 33% fueron AR positivos. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 61 años (rango 30-78 años). Todos los pacientes incluidos en el estudio recibieron quimioterapia de primera línea para su enfermedad. La mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) y supervivencia global (OS) fueron 3,5 meses (rango 0,3-27,3 meses) y 25,9 meses (rango 2,52-122,2 meses), respectivamente. El análisis univariado mostró que el TNBC avanzado AR negativo tuvo una PFS (3,2 vs 7,9 meses; p = 0,02; HR = 2,57, IC del 95 % 1,15-10,53) y una OS (20,5 vs 47,4 meses; p = 0,01; HR = 2,88, IC del 95 % 1,32- 9,43) significativamente peores. El análisis multivariado confirma que la expresión de AR fue un factor pronóstico independiente de PFS (p = 0,04; HR = 2,19, IC del 95 % 1,52-5,91), así como de OS (p = 0,05; HR = 2,21, IC del 95 % 0,98-2,55).

Conclusiones: Nuestros resultados preliminares sugieren que la evaluación de la expresión de AR puede ser una herramienta útil para identificar pacientes con un pronóstico bueno o malo. Además, dado que aproximadamente un tercio de los TNBC metastásicos expresan AR, estos pueden representar un objetivo para nuevas opciones de tratamiento potenciales en el TNBC avanzado.

Propósito: El objetivo de este estudio fue comparar los resultados del plan que se obtuvieron al utilizar diferentes tamaños de cuadrícula de cálculo que van desde 3 mm a 10 mm, y el mismo algoritmo de cálculo de dosis Pencil Beam (PB), en radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para diferentes sitios de tratamiento: cabeza y cuello, pelvis (carcinoma de cuello uterino) y cánceres cerebrales. Introducción: Desde el advenimiento y desarrollo de los sistemas de planificación del tratamiento, la incertidumbre asociada con el tamaño de la cuadrícula de cálculo ha sido un problema. Incluso hasta el día de hoy, con sistemas de planificación del tratamiento (TPS) de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) conformal 3D altamente sofisticados, la incertidumbre de la dosis debido al tamaño de la cuadrícula sigue siendo una preocupación. Materiales y métodos: Doce pacientes en los que cuatro pacientes con tumores de cabeza y cuello, pelvis y cerebro respectivamente fueron considerados para el estudio. Se generaron planes de IMRT para dosis prescritas de 6600 cGy, 5000 cGy y 5400 cGy para tumores de cabeza y cuello, pelvis y cerebro respectivamente utilizando Oncentra v 4.3 TPS. Para cada paciente, se realizó el cálculo de dosis con algoritmos Pencil Beam (PB) utilizando tamaños de cuadrícula de dosis de 3,0 mm, 5,0 mm y 10,0 mm. Resultados: Los planes se evaluaron según las pautas de ICRU y se mantuvieron las restricciones de dosis según las pautas de Quantec. Se analizaron y tabularon las diferencias de dosis para los diferentes tamaños de cuadrícula en los volúmenes tumorales y los órganos en riesgo. Conclusión: En general, el efecto de variar el tamaño de la cuadrícula en la variación de la dosis parece ser insignificante. Sin embargo, se recomienda 3 mm para garantizar cálculos de dosis aceptables, especialmente en regiones de alto gradiente.

La cuantificación de factores angiogénicos y linfangiogénicos se ha explorado en un intento de predecir el pronóstico de varias neoplasias malignas. En el cáncer gástrico (CG), un parámetro prometedor es la densidad microvascular (DVM).
Objetivo: El objetivo de nuestro estudio es evaluar los diferentes métodos utilizados para su cuantificación. Métodos: 52 casos de CG fueron marcados por inmunohistoquímica para CD34, CD105 y D2-40. La cuantificación de la microvasculatura se realizó para cada marcador contando microvasos (MV) en tres "puntos calientes", utilizando tres aumentos microscópicos diferentes (100x, 200x y 400x). Luego, la DVM se calculó dividiendo el número de vasos por el área del campo microscópico (medida en mm2) y se comparó entre las tres evaluaciones diferentes.
Resultados: la MVD obtenida para CD34 fue de 203 mv/mm2 (100x), 311 mv/mm2 (200x) y 490 mv/mm2 (400x). La MVD obtenida para CD105 fue de 127 mv/mm2 (100x), 213 mv/mm2 (200x) y 347 mv/mm2 (400x). La MVD obtenida para D2-40 fue de 35 mv/mm2 (100x), 69 mv/mm2 (200x) y 170 mv/mm2 (400x). Encontramos que la MVD obtenida en aumento de 100x fue menor que en 200x, que fue menor que en 400x. Esas diferencias fueron estadísticamente significativas y ocurrieron de manera proporcional para los tres marcadores. La MVD obtenida para CD34 fue mayor que para CD105. La MVD para linfáticos obtenida por D2-40 fue menor que la MVD para CD34 y CD105.
Conclusión: Nuestros resultados muestran que la falta de métodos estandarizados para evaluar la angiogénesis y la linfangiogénesis en el CG puede producir variaciones en el valor de MDV, perjudicando la reproducibilidad de los resultados y la comparación entre diferentes estudios y poblaciones. Es necesario estandarizar los métodos de determinación de MVD para comparar resultados y confirmar su valor pronóstico en el CG y en otros tipos de tumores.