Ciencia y terapia del cáncer

La leucemia mieloide crónica es un trastorno mieloproliferativo clonal y de progresión lenta caracterizado por la presencia del cromosoma Filadelfia. Aunque se desconoce su incidencia mundial, la leucemia mieloide crónica representa entre el 15% y el 20% de los casos de leucemia en adultos en los Estados Unidos y es una enfermedad predominantemente de adultos. Tiene tres fases que reflejan el grado de malignidad: fase crónica, fase acelerada y fase de crisis blástica. El diagnóstico inicial y el seguimiento de la respuesta al tratamiento se basan en evaluaciones hematológicas, citogenéticas y moleculares que deben comprobarse periódicamente. El tratamiento en cada fase ha experimentado un progreso profundo en un período de tiempo relativamente corto, comenzando con la terapia con arsénico, la radioterapia, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, el interferón alfa recombinante, el busulfán y la hidroxiurea, y más recientemente con los inhibidores de la tirosina quinasa. Entre los inhibidores de la tirosina quinasa, la red nacional integral del cáncer coloca al imatinib, el dastinib y el nilotinib como recomendación de categoría 1 para el tratamiento inicial de la leucemia mieloide crónica en fase crónica. Los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación, nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib, han demostrado inducir tasas más altas de respuestas óptimas tempranas, aunque aún queda por determinar su impacto en la supervivencia general a largo plazo. También existen medicamentos para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, como los inhibidores de la histona deacetilasa, los inhibidores del proteasoma y los inhibidores de la farnesil transferasa, que se encuentran en fase de investigación. Además de estos, se están investigando vacunas como parte del tratamiento de la leucemia mieloide crónica, que aún requieren más investigación.

El punto de control PD-1/PD-L1 (muerte programada-1, ligando-1 de muerte programada-1) está involucrado en la atenuación de la autoinmunidad de los tejidos periféricos para ayudar a controlar las respuestas inflamatorias locales. Se ha informado que la activación de esta vía da como resultado una tolerancia inmunológica periférica en las células T [1]. Como ligando identificado de PD-1, el PD-L1 expresado en células tumorales facilita el escape del tumor al inducir un efecto inmunosupresor neto después de unirse al PD-1 presente en la superficie de las células T y B activadas [2]. La mayor comprensión de la compleja interacción entre el tumor y el sistema inmunológico ha promovido el desarrollo de terapias anti-PD para el tratamiento de cánceres humanos. Los anticuerpos que bloquean PD-1/PD-L1 han demostrado respuestas duraderas en una serie de diferentes neoplasias malignas avanzadas [3,4]. Sin embargo, si bien aumentan una respuesta inmunitaria basal específica de las células T, los inhibidores de puntos de control inmunológico pueden dar como resultado efectos secundarios autoinmunes/inflamatorios, que causan daños colaterales a los sistemas y tejidos orgánicos normales, como la piel, los pulmones y el hígado [5]. Por lo tanto, la detección de biomarcadores potenciales que puedan predecir beneficios es fundamental para optimizar la eficacia clínica y la seguridad de la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control.

Introducción: Los fibroadenomas son la lesión neoplásica benigna más frecuente de la mama. Estos tumores sensibles a las hormonas pueden crecer rápidamente bajo la influencia de las hormonas del embarazo. Aunque son poco frecuentes, se ha descrito la transformación maligna de estas lesiones. El riesgo que supone el régimen de tratamiento estándar para el feto hace que el cáncer de mama asociado al embarazo (PABC) sea una tarea difícil para los médicos. El tratamiento general se basa en las directrices para la población general con algunas variaciones para reducir el riesgo de daño fetal tanto como sea posible.

Informe de caso: Una mujer india de 37 años de edad se presentó con una masa palpable en su seno derecho en el primer mes de embarazo. En ese momento se realizó un diagnóstico preliminar de fibroadenoma. Regresó a las 39 semanas de gestación con sangrado vaginal severo y una gran masa dolorosa en el seno derecho. Se indujo el parto tras el diagnóstico de muerte fetal intrauterina y la ecografía del seno reveló una masa de tejido blando lobulada con múltiples áreas quísticas y vascularización interna; medía 16 cm en el diámetro más grande. Se realizó una biopsia escisional bajo anestesia general a pedido de la paciente y el examen histopatológico microscópico informó la presencia de carcinoma ductal invasivo de grado 3.

Conclusión: El cáncer de mama que surge dentro de un fibroadenoma durante el embarazo es extremadamente raro, pero presenta desafíos únicos en su evaluación y tratamiento. Una masa mamaria que aumenta de tamaño durante el embarazo nunca debe descuidarse y se recomienda enfáticamente una investigación exhaustiva que incluya una biopsia para establecer un diagnóstico definitivo.

Objetivo: Identificar la expresión desregulada de miRNA y genes diana en el colangiocarcinoma (CCA), así como interacciones fármaco-gen que puedan ser útiles para el tratamiento del paciente.

Métodos: Analizamos datos cuantitativos de expresión de transcriptoma y de secuenciación profunda de miRNA de 45 muestras, 36 CCA y 9 tejidos biliares histológicamente normales, obtenidos del repositorio público The Cancer Genome Atlas (TCGA). Se utilizaron métodos bioinformáticos para identificar e integrar la expresión diferencial de miRNA y los perfiles de transcriptoma en CCA frente a tejidos normales. Se identificaron miRNA desregulados y los genes diana correspondientes y se mapearon en redes de miRNA-mRNA.

Resultados: Los resultados mostraron 64 miRNA expresados ??diferencialmente (48 sobreexpresados ??y 16 subexpresados) entre CCA y tejidos biliares normales correspondientes. Además, se identificaron 432 genes (180 sobreexpresados ??y 252 subexpresados) entre CCA y muestras normales. Identificamos miRNA individuales con el mayor número de dianas genéticas. Entre estos, miR-125a estaba sobreexpresado y tuvo el mayor número de interacciones directas con 33 dianas de ARNm. Los miRNA miR-122 y miR-139 fueron los miRNA subexpresados ??con el mayor número de interacciones (9 dianas cada uno). Se encontró que miR-122 modula la expresión del factor de transcripción FOXM1, conocido por estar involucrado en la tumorigénesis y la metaloproteinasa de matriz MMP7, un mediador importante de la invasión tumoral. Se predijo que miR-148 y miR-194 modularían NQO1, que está regulado positivamente en el cáncer y asociado con la resistencia al tratamiento en el colangiocarcinoma.

Conclusión: La novedad de nuestro estudio es la identificación de redes complejas desreguladas de miRNAs y genes diana en CCA. Los miRNAs con un gran número de dianas pueden tener un mayor impacto funcional en la regulación celular. Estos hallazgos contribuyen a una mejor comprensión de la biología de CCA. Los miRNAs y genes diana identificados son candidatos potenciales para el diseño de estrategias de validación para la caracterización de biomarcadores clínicamente aplicables; dichos biomarcadores pueden ser útiles para el desarrollo de terapias dirigidas molecularmente que puedan beneficiar a los pacientes.

Objetivos: Determinar la relación entre el efecto de la dosis de estatinas y el riesgo de CHC.

Métodos: Este estudio fue un estudio de casos y controles. Todos los participantes tenían ≥ 50 años de edad y fueron diagnosticados con diabetes (ICD-9250.0x 0, 205.0 × 2) y fueron tratados con un agente antidiabético durante al menos 3 meses según el NHID, LHID2010 (base de datos longitudinal de seguros de salud 2010). Capturamos el uso de una estatina antes de la fecha índice en pacientes con diabetes tipo II. Los pacientes diagnosticados con un hepatoma (ICD-9:155) se definieron como el grupo de casos.

Resultados: El riesgo de hepatoma se redujo en pacientes con mayor DDD acumulada de uso de estatinas en comparación con los no usuarios de estatinas. (Población VHB: dosis acumulada >298 DDD: OR=0,41; IC 95%:0,24-0,72; Población VHC: dosis acumulada >205 DDD: [OR=0,25; IC 95%: 0,13-0,48]).

Conclusión: Existe una relación dosis-respuesta entre un menor riesgo de hepatoma y mayores dosis diarias acumuladas de uso de estatinas.

Objetivo: Se ha demostrado que la vía de muerte programada-1/ligando de muerte programada (PD-1/PD-L) en la activación de las células T desempeña un papel importante en la evasión tumoral de la inmunidad del huésped. El valor predictivo de la expresión de PD-L1 y PDL2 en el cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo objeto de debate. Analizamos si la señalización negativa de las células T PD-1-positivas infiltradas a través de PD-L1 y PD-L2 dentro del tumor podría promover una mayor progresión tumoral a través de la regulación negativa de la inmunidad antitumoral.

Métodos: Investigamos la expresión de PD-L1 y PD-L2 en tumores de pacientes con CCR y analizamos su importancia pronóstica con respecto al análisis de resultados.

Resultados: Se observó infiltración de células T en el 90,5% de los tumores, y el 58% de los pacientes mostraron células T PD-1 positivas en sus tumores. Los pacientes que desarrollaron infiltración de células T PD-1 positivas mostraron una mayor expresión de PD-L1 dentro de sus tumores que los individuos negativos a las células T PD-1. La presencia de células T PD-1 positivas infiltradas en el tumor fue más pronunciada en los cánceres en etapa avanzada que en los cánceres tempranos. La expresión de ligando (PD-L1/PD-L2) en los tumores combinada con una densa infiltración de células T PD-1 positivas se asoció con un mal pronóstico. El análisis multivariante demostró que la expresión de PD-L en los tumores fue un factor pronóstico independiente en el CCR.

Conclusión: Los resultados presentados de los tumores primarios y el análisis de los resultados de los pacientes con cáncer colorrectal sugieren que la señalización negativa de las células T PD-1-positivas infiltrantes a través de la expresión de PD-L1 dentro del tumor puede promover una mayor progresión tumoral a través de la regulación negativa de la inmunidad antitumoral. Se encontró coexpresión de PD-1 en las células T CD4/Foxp3-positivas, lo que indica mecanismos mediados por células T reguladoras por los cuales las células tumorales pueden evadir el reconocimiento y la destrucción inmunitaria. Este estudio demuestra la importancia de las estrategias que inhiben la señalización negativa de PD-1/PD-L1 en el cáncer colorrectal.