Ciencia y terapia del cáncer

La metilación del promotor MGMT se considera actualmente el principal biomarcador pronóstico en el glioblastoma, aunque persisten algunas preocupaciones sobre su impacto real en el resultado. El objetivo del presente estudio fue analizar los datos de la literatura sobre este tema. Por lo tanto, se realizó una revisión sistemática y un análisis de cohortes de glioblastoma publicadas recientemente que examinaban la relación entre la metilación de MGMT y el pronóstico. Encontramos que solo 19/28 estudios (68%) confirmaron el valor pronóstico de la metilación de MGMT y/o su papel en la predicción de la respuesta a la temozolomida. Sin embargo, en estos estudios, la población mostró tasas significativamente más bajas de pronosticadores desfavorables en comparación con los estudios en los que la metilación de MGMT no fue pronóstica/predictiva. Además, los estudios que demostraron un mejor pronóstico para los casos metilados de MGMT tuvieron tasas significativamente más bajas de muertes a los 3 y 6 meses. El análisis multivariable mostró que las muertes a los 3 y 6 meses están significativamente asociadas con el valor pronóstico/predictivo de la metilación de MGMT, y que el porcentaje de tumores metilados por MGMT y de pacientes tratados con fármacos alquilantes tiende a la significación estadística si se modela con la tasa de mortalidad a los 6 meses pero no con la de los 3 meses. Estos resultados sugieren que la escasez de sobrevivientes a corto plazo puede representar un sesgo en los estudios centrados en la metilación y el pronóstico de MGMT, y que puede ser necesario un umbral temporal para demostrar el beneficio clínico de la metilación del promotor de MGMT.

El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes que afectan a la mayor parte de la población y su frecuencia aumenta exponencialmente cada año. Los pacientes con cáncer diagnosticado generalmente son tratados con terapias convencionales como radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, se sabe que la tasa de supervivencia y la expectativa de vida son prolongadas, pero estas terapias son bastante problemáticas, por no hablar de sus efectos secundarios perjudiciales. La terapia génica, por otro lado, es bastante prometedora, ya que la respuesta inmunitaria del cuerpo no se ve comprometida mientras se dirige a la célula cancerosa. Si bien obtener más conocimientos sobre las vías y mecanismos complejos asociados con el desarrollo de células malignas ha llevado a la identificación de terapias contra el cáncer más sofisticadas y específicas, sigue siendo imperativo ejecutar las terapias convencionales y las moléculas de medicamentos anticancerígenos asociadas. Varias características, como una menor toxicidad y la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria, hacen que la terapia sea bastante probable para varios tipos de cáncer, como el de páncreas, ovario y glioblastoma. Según los resultados obtenidos de los estudios preclínicos en animales modelo, se ha preparado el terreno para la comercialización de los ensayos en humanos. Las ventajas asociadas con esta terapia para el tratamiento han comenzado a atraer la atención para modificar y optimizar aún más los procedimientos para obtener mejores resultados.

Objetivo: Determinar el papel de c-Cbl en el proceso apoptótico, utilizando diversos medios, destacando el papel del estrés oxidativo en las células cancerosas.

Métodos: Se comparó la apoptosis de células epiteliales prostáticas de ratones c-Cbl-/- con ratones de tipo salvaje (n: 6 por condición), tras el tratamiento con flutamida, un antagonista de la testosterona. Se compararon fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) deficientes en c-Cbl con MEF de tipo salvaje bajo tratamientos con etopósido o peróxido de hidrógeno. El uso del silenciamiento del ARN de c-Cbl en la línea celular de adenocarcinoma de próstata humano LNCaP permitió revelar el papel de c-Cbl en la apoptosis de LNCaP. Se investigó el papel de la vía de estrés p38-MAPK en el efecto antiapoptótico de c-Cbl de LNCAP, así como su relación con la regulación negativa bien documentada del receptor de tirosina quinasa (TKR) asociado a Grb2, mediante el silenciamiento del ARN de c-Cbl y/o Grb2. La expresión de la proteína c-Cbl humana se analizó mediante inmunotransferencia y tinción inmunohistoquímica, comparando el adenocarcinoma prostático (x22) con la hipertrofia prostática benigna (x6). Se utilizaron microarrays de tejido in situ para evaluar varias neoplasias malignas humanas (x17 y x6 puntos/tejido) y para comparar la magnitud de la expresión de c-Cbl y el estrés oxidativo.

Resultados:  El umbral apoptótico celular disminuyó en las células prostáticas c-Cbl-/- y en los MEF c-Cbl-/- de ratón. Sólo el peróxido de hidrógeno en los MEF c-Cbl-/- indujo apoptosis hasta seis veces más que los controles. Se encontraron resultados similares en los LNCaP. c-Cbl regula negativamente la activación de la vía de estrés apoptótico ASK1-p38MAPK. c-Cbl se sobreexpresa en el adenocarcinoma de próstata, ovario, útero, cerebro, pulmón, colon, recto y en el rabdomiosarcoma. Encontramos una correlación entre el estrés oxidativo maligno y la sobreexpresión de c-Cbl.

Conclusiones: c-Cbl aumenta el umbral apoptótico celular de los MEF de tipo salvaje y las células de próstata de ratón. c-Cbl se comporta como un fuerte protector celular contra el estrés oxidativo en MEF y LNCaP. La vía p38-MAPK es regulada negativamente por c-Cbl, posiblemente de forma independiente de la regulación negativa de TKR asociada a Grb2. Se ha encontrado una alta expresión de c-Cbl en varios cánceres a menudo asociados con una alta expresión de estrés oxidativo, lo que sugiere que c-Cbl podría promover así su supervivencia.

Para afrontar los retos de la oncología hipertérmica hemos investigado el nanocalentamiento de células malignas y sanas, y este artículo de revisión muestra nuestros resultados, que se presentaron en la mayor conferencia del grupo OMICS en Estados Unidos en 2013. Introdujimos la tecnología de nanocalentamiento, que consiste en seleccionar y calentar la membrana de las células malignas únicamente mediante efectos electromagnéticos, sin ninguna aplicación adicional de nanopartículas. La tecnología (denominada electrotermia modulada u oncotermia) es un acoplamiento capacitivo controlado por impedancia; no predomina la radiación de ondas planas como en otras soluciones capacitivas (radiativas). La nanoselección se basa en las desviaciones metabólicas, adherentes y organizativas de las células malignas respecto de sus huéspedes sanos. El mecanismo de destrucción celular está conectado al calentamiento intensivo, pero muy local, de rango nanométrico. Estos efectos se han demostrado en experimentos in silico, in vitro e in vivo, así como en aplicaciones preclínicas y veterinarias. Basado en la metodología controlable y segura, el tratamiento se aplica en la práctica clínica humana. Mi objetivo es resumir los resultados relacionados con el método oncotermia.

Helicobacter pylori es un patógeno bacteriano gramnegativo, asociado con gastritis crónica y otras enfermedades gastroduodenales graves como úlceras pépticas y gástricas, cáncer gástrico y linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Uno de los factores de virulencia intrigantes de H. pylori es la isla de patogenicidad cag (cagPAI) que codifica para el sistema de secreción de tipo IV. El sistema de secreción de tipo IV se encuentra en muchas cepas de H. pylori. El trabajo actual se centra en estudios de interacción de proteínas para aclarar y confirmar las interacciones y el ensamblaje de proteínas presentes en la membrana externa y la estructura del pilus de t4ss. Durante los estudios de interacción de t4ss nos hemos centrado solo en las interacciones CagC, Cag3 y CagM basadas en propiedades estereoquímicas. Se encontró que el patrón de formación del pilus sigue el orden específico de ensamblaje y el orden de ensamblaje es la formación del dímero CagC-C seguida de la formación del tetrámero para formar el ensamblaje estable del pilus de t4ss. El orden de interacción en la membrana externa es CagM interactúa con el dímero CagC-C y luego con Cag3 para formar un subconjunto de t4ss. Estos hallazgos de interacción estructural se pueden utilizar para prevenir la aparición de enfermedades causadas por H. pylori al prevenir la formación de t4ss, el ensamblaje del pilus y, en última instancia, la translocación de la oncoproteína CagA en el organismo huésped.

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres en todo el mundo, y actualmente la terapia hormonal, la quimioterapia, las terapias dirigidas o sus combinaciones son las opciones para tratar la enfermedad en las diferentes etapas (etapas I-III) con efectos secundarios asociados o aumentar la expectativa de vida en la etapa avanzada (etapa IV). El ARN interferente pequeño (siRNA) como una herramienta eficaz para inhibir selectivamente un gen en particular podría aprovecharse en combinación con ADN plasmídico (que transporta un gen de interés) y medicamentos anticáncer convencionales para tratar con precisión el cáncer de mama con efectos secundarios mínimos. Sin embargo, la limitación del siRNA y el ADN desnudos para penetrar la membrana plasmática y su sensibilidad a la escisión mediada por nucleasas hacen que la tecnología sea bastante compleja en la intervención terapéutica. Recientemente, hemos desarrollado carbonato de apatita sensible al pH como un nanotransportador potencial para entregar eficientemente siRNA o ADN a través de la membrana celular y facilitar que escapen del compartimento ácido endosómico, lo que resulta en la escisión específica de una transcripción de ARNm particular o la expresión de una proteína deseada, respectivamente. Además, demostramos que la administración asistida por nanopartículas de los ARNi dirigidos a los ARNm de ciclina B1, PLCgamma-2/calmodulina1, NFκB1/NFκB2, ABCG2/ABCB1 y cROS1 sensibiliza a las células de adenocarcinoma cervical y cáncer de mama hacia los fármacos anticáncer tradicionales. En este trabajo, informamos que la administración conjunta del ARNi dirigido al transcrito del gen HER2/ErbB2 y al gen p53 con la ayuda de nanopartículas de carbonato apatita induce sinérgicamente la inhibición del crecimiento/proliferación de líneas celulares de cáncer de mama, así como la regresión del tumor de mama inducido en ratones Balb/c. Además, la administración combinada del ARNi HER2/ErbB2 asociado a nanopartículas y el gen p53 aparentemente ralentiza el crecimiento del tumor establecido en presencia de doxorrubicina o paclitaxel en comparación con los fármacos libres individuales. Por lo tanto, la combinación de la supresión de HER2/ErbB2 y la restauración de la función normal de p53 podría ser un enfoque muy prometedor que requiere más estudios a través de ensayos preclínicos con diferentes modelos de cáncer de mama para establecer el papel terapéutico de esta terapia combinada antes de realizar ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama.