Ciencia y terapia del cáncer

La protooncoproteína c-Cbl protege a las células contra el estrés oxidativo regulando negativamente la apoptosis y se expresa en gran medida en varios tipos de cáncer

Abstract

Sadok Yakoub, Nisrine El-Chami, Krisztian Kaszas, Mouhannad Malek, Mohamed El Sirkasi, Colin A. Smith, Elias Baydoun, Eric Tabone, Serge N Manié y Daniel CL Régnier

Objetivo: Determinar el papel de c-Cbl en el proceso apoptótico, utilizando diversos medios, destacando el papel del estrés oxidativo en las células cancerosas.

Métodos: Se comparó la apoptosis de células epiteliales prostáticas de ratones c-Cbl-/- con ratones de tipo salvaje (n: 6 por condición), tras el tratamiento con flutamida, un antagonista de la testosterona. Se compararon fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) deficientes en c-Cbl con MEF de tipo salvaje bajo tratamientos con etopósido o peróxido de hidrógeno. El uso del silenciamiento del ARN de c-Cbl en la línea celular de adenocarcinoma de próstata humano LNCaP permitió revelar el papel de c-Cbl en la apoptosis de LNCaP. Se investigó el papel de la vía de estrés p38-MAPK en el efecto antiapoptótico de c-Cbl de LNCAP, así como su relación con la regulación negativa bien documentada del receptor de tirosina quinasa (TKR) asociado a Grb2, mediante el silenciamiento del ARN de c-Cbl y/o Grb2. La expresión de la proteína c-Cbl humana se analizó mediante inmunotransferencia y tinción inmunohistoquímica, comparando el adenocarcinoma prostático (x22) con la hipertrofia prostática benigna (x6). Se utilizaron microarrays de tejido in situ para evaluar varias neoplasias malignas humanas (x17 y x6 puntos/tejido) y para comparar la magnitud de la expresión de c-Cbl y el estrés oxidativo.

Resultados:  El umbral apoptótico celular disminuyó en las células prostáticas c-Cbl-/- y en los MEF c-Cbl-/- de ratón. Sólo el peróxido de hidrógeno en los MEF c-Cbl-/- indujo apoptosis hasta seis veces más que los controles. Se encontraron resultados similares en los LNCaP. c-Cbl regula negativamente la activación de la vía de estrés apoptótico ASK1-p38MAPK. c-Cbl se sobreexpresa en el adenocarcinoma de próstata, ovario, útero, cerebro, pulmón, colon, recto y en el rabdomiosarcoma. Encontramos una correlación entre el estrés oxidativo maligno y la sobreexpresión de c-Cbl.

Conclusiones: c-Cbl aumenta el umbral apoptótico celular de los MEF de tipo salvaje y las células de próstata de ratón. c-Cbl se comporta como un fuerte protector celular contra el estrés oxidativo en MEF y LNCaP. La vía p38-MAPK es regulada negativamente por c-Cbl, posiblemente de forma independiente de la regulación negativa de TKR asociada a Grb2. Se ha encontrado una alta expresión de c-Cbl en varios cánceres a menudo asociados con una alta expresión de estrés oxidativo, lo que sugiere que c-Cbl podría promover así su supervivencia.