Ciencia y terapia del cáncer

La administración intracelular del ARNi de ERBB2 y del gen p53 inhibe sinérgicamente el crecimiento de un tumor establecido en un ratón inmunocompetente

Abstract

Anil Philip Kunnath, Snigdha Tiash, Tahereh Fatemian, Mahboob Morshed, Shar Mariam Mohamed y Ezharul Hoque Chowdhury

El cáncer de mama es una de las principales causas de muerte en mujeres en todo el mundo, y actualmente la terapia hormonal, la quimioterapia, las terapias dirigidas o sus combinaciones son las opciones para tratar la enfermedad en las diferentes etapas (etapas I-III) con efectos secundarios asociados o aumentar la expectativa de vida en la etapa avanzada (etapa IV). El ARN interferente pequeño (siRNA) como una herramienta eficaz para inhibir selectivamente un gen en particular podría aprovecharse en combinación con ADN plasmídico (que transporta un gen de interés) y medicamentos anticáncer convencionales para tratar con precisión el cáncer de mama con efectos secundarios mínimos. Sin embargo, la limitación del siRNA y el ADN desnudos para penetrar la membrana plasmática y su sensibilidad a la escisión mediada por nucleasas hacen que la tecnología sea bastante compleja en la intervención terapéutica. Recientemente, hemos desarrollado carbonato de apatita sensible al pH como un nanotransportador potencial para entregar eficientemente siRNA o ADN a través de la membrana celular y facilitar que escapen del compartimento ácido endosómico, lo que resulta en la escisión específica de una transcripción de ARNm particular o la expresión de una proteína deseada, respectivamente. Además, demostramos que la administración asistida por nanopartículas de los ARNi dirigidos a los ARNm de ciclina B1, PLCgamma-2/calmodulina1, NFκB1/NFκB2, ABCG2/ABCB1 y cROS1 sensibiliza a las células de adenocarcinoma cervical y cáncer de mama hacia los fármacos anticáncer tradicionales. En este trabajo, informamos que la administración conjunta del ARNi dirigido al transcrito del gen HER2/ErbB2 y al gen p53 con la ayuda de nanopartículas de carbonato apatita induce sinérgicamente la inhibición del crecimiento/proliferación de líneas celulares de cáncer de mama, así como la regresión del tumor de mama inducido en ratones Balb/c. Además, la administración combinada del ARNi HER2/ErbB2 asociado a nanopartículas y el gen p53 aparentemente ralentiza el crecimiento del tumor establecido en presencia de doxorrubicina o paclitaxel en comparación con los fármacos libres individuales. Por lo tanto, la combinación de la supresión de HER2/ErbB2 y la restauración de la función normal de p53 podría ser un enfoque muy prometedor que requiere más estudios a través de ensayos preclínicos con diferentes modelos de cáncer de mama para establecer el papel terapéutico de esta terapia combinada antes de realizar ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama.