Ciencia y terapia del cáncer

Los médicos deberían desarrollar nuevas hipótesis basadas en observaciones y entrevistas con pacientes, y los investigadores básicos deberían volver a los laboratorios para probar compuestos con propiedades anti-crecimiento previstas. No olvidemos que el agente anticancerígeno más utilizado, el platino, fue descubierto por casualidad cuando los microbiólogos estaban investigando el comportamiento de las bacterias ante cambios de voltaje y observaron una inhibición del crecimiento debido a los productos de electrólisis de un electrodo de platino. Con suerte, utilizando todos estos recursos, convertiremos el cáncer en una enfermedad crónica tratable. El arsenal tecnológico actual ofrece a los investigadores del cáncer una oportunidad única para encontrar nuevos objetivos para viejos compuestos sintéticos, abandonados o productos naturales recientemente descubiertos.

La vía PI3K se activa en una variedad de tumores humanos, incluido el linfoma no Hodgkin de células B (LNHB). La focalización de esta vía se ha validado en tumores sólidos, leucemia y linfomas. SF1126, un nuevo inhibidor de pan-PI3K diseñado mediante la conjugación del péptido RGD con LY294002, facilita la prueba clínica de este profármaco, suprime el crecimiento y la supervivencia de múltiples tumores sólidos in vitro e in vivo. En este estudio, demostramos que SF1126 tenía una actividad potente en un panel de líneas celulares agresivas de LNHB. Las células tratadas con SF1126 exhibieron una fosforilación reducida de Akt y GSK-3β, lo que confirma el mecanismo de acción de un inhibidor de PI3K. Además, el tratamiento de líneas celulares de LNHB con SF1126 indujo la apoptosis de manera dependiente de la dosis e inhibió la proliferación celular con una CI50 < 4 μM. Sin embargo, el inhibidor selectivo de p110δ, CAL-101, fue menos potente en la inducción de apoptosis e inhibición de la proliferación celular en comparación con SF1126. Además, SF1126 indujo la detención del ciclo celular G1 significativamente a bajas concentraciones, lo que contribuyó a la supresión de la proliferación celular y corroboró una disminución de la ciclina D1. Finalmente, rituximab mejoró la apoptosis inducida por SF1126 y CAL-101. En conjunto, nuestros hallazgos indican por primera vez que SF1126 inhibe la vía PI3K/Akt constitutivamente activada en líneas celulares de LNH de células B agresivas con inhibición asociada de la progresión del ciclo celular, la proliferación celular y la promoción de la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que SF1126 es una nueva estrategia terapéutica en el LNH de células B agresivo y justifica la evaluación de ensayos clínicos de fase temprana ± rituximab.

Las células madre de cáncer de mama (BCS) desempeñan papeles críticos en la autorrenovación, la resistencia a múltiples fármacos (MDR), la diferenciación y la generación de tumores secundarios. La quimioterapia convencional puede matar de manera eficiente la mayor parte de las células de cáncer de mama diferenciadas y sensibles a fármacos, pero no las células BCS autorrenovables MDR, lo que lleva al enriquecimiento de las células BCS MDR. Para dirigirnos a las células BCS MDR, hemos aislado: 1) células BCS de líneas celulares de cáncer de mama o muestras frescas de cáncer de mama; 2) aptámeros específicos del grupo transportador G número 2 del casete de unión a ATP (ABC) (ABCG2); y 3) aptámeros de unión a células BCS. Curiosamente, los aptámeros específicos de ABCG2 marcaron la superficie de la membrana de las células de riñón de cría de hámster (BHK) que expresaban ABCG2, pero tiñeron células completas de las células BCS derivadas de mamosferas, lo que implica que las células BCS podrían tener una tasa de endocitosis mucho mayor que las células BHK que expresaban ABCG2. Además, el 5D3, un anticuerpo monoclonal que reconoce los bucles extracelulares de la proteína ABCG2, también tiñó células BCS completas. Además, los aptámeros de unión a células BCS tiñeron células BCS completas, pero no las células de cáncer de mama diferenciadas MCF-7. Todos estos resultados respaldan la conclusión anterior de que las células BCS podrían tener una alta tasa de endocitosis. Experimentos adicionales realizados con aptámeros y transferrina humana o lactosilceramida mostraron que las células BCS tienen una tasa de endocitosis mucho más alta que las células de cáncer de mama diferenciadas. Curiosamente, los inhibidores de endocitosis dependientes de clatrina, como la monodansilcadaverina o la sacarosa, o los inhibidores de endocitosis dependientes de caveolina, como la metil-β-ciclodextrina o la genisteína, pueden inhibir la internalización de transferrina o lactosilceramida en las células de cáncer de mama diferenciadas, pero no pueden bloquear la internalización de estos compuestos en las células BCS, lo que sugiere que las células BCS experimentan endocitosis independiente de clatrina e independiente de caveolina. En conjunto, nuestros datos sugieren que las células BCS tienen una alta tasa de endocitosis y abren la posibilidad de administrar agentes terapéuticos directamente a las células BCS MDR con liposomas recubiertos de aptámeros.

Antecedentes: Se ha demostrado que la combinación de mitomicina C y cisplatino es beneficiosa en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de mama, carcinoma anal y cáncer de cuello uterino en humanos. Sin embargo, la toxicidad relacionada con la dosis es una de las principales preocupaciones del tratamiento, lo que lleva a su interrupción, aunque la respuesta de los pacientes es alentadora. El objetivo de la presente investigación fue estudiar los efectos protectores de Berberis aristata (10 mg/kg de peso corporal) sobre la disfunción mitocondrial causada por la administración de mitomicina C (2 mg/kg de peso corporal, ip) y cisplatino (12 mg/kg de peso corporal, ip).

Métodos: Hemos investigado los efectos y efectos protectores sobre las enzimas de fosforilación oxidativa, del sistema de transporte de electrones, la peroxidación lipídica y la composición de fosfolípidos en las mitocondrias del hígado y el riñón.

Resultados: La administración conjunta de mitomicina C y cisplatino produjo una disminución significativa de la respiración activa (respiración en estado 3), la relación de control respiratorio (RCR) y la relación P/O utilizando succinato o glutamato más malato como sustrato. Se observaron alteraciones de las actividades enzimáticas de la NADH deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa, succinato-citocromo c reductasa, NADH-citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa. El nivel de peróxidos lipídicos aumentó y se produjo una disminución significativa del contenido de fosfolípidos. La administración previa de Berberis aristata protegió contra la disfunción mitocondrial observada.

Conclusiones: Creemos que la administración previa de Berberis aristata podría reducir el daño a la función mitocondrial, al eliminar los radicales libres y, por lo tanto, prevenir el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, la desactivación de enzimas de la cadena de transporte de electrones, la generación de peróxidos lipídicos, la oxidación de fosfolípidos y, en última instancia, inhibir la propagación de la onda de señalización al receptor de muerte mitocondrial (citocromo c unido a la membrana), que generalmente conduce a la apoptosis.

Informamos de dos casos de carcinoma de células renales (CCR) que se pudieron extirpar quirúrgicamente y que se curaron 10 años después del diagnóstico. Uno de los casos era un hombre de 34 años que cumplía funciones generales en el ejército. Presentó dolor en el flanco izquierdo, fiebre y pérdida de apetito de 10 días de duración y en el examen clínico tenía un bulto firme, no doloroso, palpable en la región lumbar izquierda. El segundo caso era una mujer de 45 años, ama de casa, que presentó un bulto grande en el flanco izquierdo. Una evaluación clínica y radiológica adicional reveló que los tumores estaban confinados a la fascia de Gerota sin evidencia de ganglio linfático o metástasis distante en ninguno de los casos. Más importante aún, se descubrió que a ambos pacientes se les había diagnosticado tumores renales diez años antes, como era evidente en sus registros médicos anteriores y en las imágenes antiguas, aunque el tamaño del tumor era relativamente menor en ese momento. Sin embargo, ambos pacientes habían optado por no someterse a cirugía. Se sometieron a una nefrectomía radical en nuestro centro y el examen histopatológico reveló un carcinoma de células renales claras de grado II de Furhmann (estadio T2b N0 M0 en el primer caso y estadio T3b N0 M0) en el segundo caso. El primer caso ha completado dos años y el segundo caso, un año y medio, respectivamente, de seguimiento y no ha presentado recurrencia. No hay ningún otro caso publicado de carcinoma de células renales que no haya recibido tratamiento durante diez años y que aún así haya permanecido no solo resecable sino también curable.

Objetivo: Evaluar los beneficios de la terapia génica con p53 humano adenoviral recombinante (rAd-p53) combinada con radioterapia en la prevención de la recurrencia del cáncer oral después de una resección radical. Métodos: Un total de 215 pacientes con cáncer de lengua resecable (TCa) y 268 pacientes con carcinoma gingival resecable (GCa) que cumplían los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: el grupo experimental (GE) y el grupo de control (GC). El GE recibió inyecciones multipunto de rAd-p53 en la superficie de la herida a una dosis de 1 × 1012 partículas virales (VP) después de una resección radical. Tanto el GE como el GC recibieron radioterapia a una dosis total de 60 Gy tres semanas después de la cirugía. Todos estos pacientes serán seguidos al menos durante 3 años. Resultados: Entre estos 483 casos, 107 pacientes (57 en el GE y 50 en el GC) finalizaron el seguimiento de 3 años. Dos casos (2/27) de TCa y 2 (2/30) en pacientes con GCa tuvieron una recurrencia local en EG, pero 8 (8/24) TCa y 8 (8/26) pacientes con GCa en CG tuvieron una recurrencia local. Ambas tasas de recurrencia de TCa (33,3%) y GCa (30,8%) en CG son estadísticamente significativamente más altas que las de TCa (7,4%) y GCa (6,7%) en EG, respectivamente. La tasa de recurrencia general en EG es del 7,0%, que también es estadísticamente significativamente menor que la (32%) en CG. La tasa general de supervivencia (SG) a 3 años de EG es del 100% y la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) es del 93,0% y el tiempo mínimo de SLP es de 29 meses. Las tasas de SG y SLP a 3 años de CG son del 94,0% y del 68,0%, respectivamente. A excepción de la fiebre autolimitada, no se encontró ninguna otra reacción adversa relacionada con rAd-p53. Conclusiones: La inyección de rAd-p53 en la superficie de la herida después de una tumorectomía combinada con radioterapia es segura y puede prevenir la recurrencia local y aumentar la tasa de supervivencia global y de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de tiroides o cáncer de mama de células grandes.

Antecedentes: La proteína p53 tiene funciones pleiotrópicas en la modulación de la estabilidad genómica de las células. La interrupción de la actividad de p53 se encuentra comúnmente en cánceres humanos. Es probable que el polimorfismo del codón 72 de p53 desempeñe un papel importante en la susceptibilidad al carcinoma escamocelular oral. Nuestro objetivo fue investigar la asociación del polimorfismo del codón 72 de p53 con el carcinoma escamocelular oral en la población del sur de la India.
 
Métodos: Genotipificamos 150 pacientes con carcinoma escamocelular oral y 150 controles, utilizando el método PCR-RFLP.
 
Resultados: Nuestros resultados mostraron una diferencia significativa en las distribuciones de genotipos del codón 72 de p53 entre casos y controles. Las frecuencias genotípicas de p53 Arg/Arg, Arg/Pro y Pro/Pro fueron 50,8, 33,9 y 14,4% en los pacientes con carcinoma escamocelular oral y 48,7, 45,1 y 6,2% en los controles, respectivamente. El genotipo arginina/arginina se elevó en los controles en comparación con los pacientes (P<0,0001), mientras que los genotipos prolina/prolina (P<0,005) y arginina/prolina (P<0,002) se elevaron en los pacientes en comparación con los controles. La frecuencia del alelo arginina se mostró más alta en los casos que en la prolina. Conclusión: Los resultados del presente estudio detectaron que el polimorfismo del codón 72 de p53 puede contribuir a la susceptibilidad al carcinoma de células escamosas oral en la población del sur de la India.
 

El síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) es una complicación bien conocida del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). El tratamiento de la bronquiolitis obliterante ha sido frustrante, ya que los pacientes desarrollan obstrucción progresiva del flujo aéreo (AFO). El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia de las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea humana (BMMSC) como terapia de rescate para el SBO después del TPH. Un paciente con SBO recibió infusiones intravenosas de BMMSC a una dosis de 1,5 × 106/kg por peso del paciente, y se observó una rápida recuperación del SBO sin efectos secundarios. Concluimos que las BMMSC parecen ser un método terapéutico prometedor en pacientes con SBO después del TPH.

Objetivos: Este estudio fue diseñado para comparar la efectividad de la instilación intrapleural de Bleomicina con la instilación de Povidona yodada para el control del derrame pleural maligno entre pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, guiados por los resultados de la Ecografía torácica. Métodos: Cincuenta y un pacientes tuvieron la posibilidad de expansión pulmonar completa. El drenaje del derrame fue seguido por la instilación de bleomicina o povidona yodada a través del tubo de toracostomía. Cuatro semanas después del alta, se realizó una ecografía torácica y se repitió 4 semanas después. El seguimiento varió entre 4 y 32 meses (media: 21 ± 3,5 meses). Resultados: Recibimos 79 pacientes con derrame pleural maligno como cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV durante los últimos cuatro años. Diecisiete pacientes tenían tumores de ubicación central con atelectasia pulmonar persistente. La inyección intrapleural de estreptoquinasa para romper las adherencias fibrinosas intrapleurales se llevó a cabo en 9 casos; y fue exitosa en 6 casos 66% (6/9). Finalmente, 54 pacientes tenían evidencia de posible expansión pulmonar pero tres murieron antes de la pleurodesis. Por lo tanto, 51 pacientes recibieron instilación intrapleural de bleomicina o povidona yodada en un estudio comparativo prospectivo aleatorizado. Entre el grupo de bleomicina (n = 26), la ecografía mostró pleurodesis excelente (n = 21), pleurodesis efectiva (n = 2) con una o dos áreas de movilidad libre y un área de componente líquido, pleurodesis débil (n = 3) con tres áreas de movimiento pulmonar libre (signo de deslizamiento pulmonar) y áreas de componente líquido. Entre el grupo de povidona yodada (n = 25) pleurodesis excelente (n = 20), pleurodesis efectiva (n = 2) y pleurodesis débil (n = 3). Los seis casos con pleurodisis débil en ambos grupos fueron aquellos que habían recibido estreptoquinasa antes de la pleurodesis. Las complicaciones y la estancia hospitalaria fueron comparables para ambos grupos. La radiografía de tórax demostró recurrencia del derrame en los seis casos con pleurodesis débil después de intervalos libres de síntomas que variaron entre 4 y 6 semanas entre estos 6 pacientes. Conclusiones: Tanto la bleomicina como la povidona yodada produjeron una pleurodesis excelente y efectiva comparable entre los pacientes con derrame pleural maligno. El costo es mucho menor con la povidona yodada.

Antecedentes: La hipoxia tumoral es una característica común de varias neoplasias malignas humanas. La hipoxia contribuye a la progresión tumoral y es una de las principales causas de la resistencia tumoral a la quimioterapia. El factor inducible por hipoxia (HIF)-1 es un factor de transcripción clave en las respuestas hipóxicas y regula la transcripción de genes que participan en aspectos cruciales de la biología del cáncer, incluida la angiogénesis, la supervivencia celular y la invasión. Anteriormente demostramos que la aplicación transcutánea de dióxido de carbono (CO2) inducía la oxigenación en el tejido tratado in vivo, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la exposición transcutánea al CO2 podría mejorar la quimiosensibilidad al reducir la hipoxia en un tejido tumoral. El objetivo de este estudio fue examinar el efecto de la oxigenación mediante la aplicación transcutánea de CO2 sobre la eficacia terapéutica de la doxorrubicina (DOX) para tratar el histiocitoma fibroso maligno humano (HMF) in vivo.

Métodos: En este estudio, utilizamos un modelo murino de MFH humano y los ratones se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos: control, grupos de tratamiento con CO2, DOX y combinación (CO2 + DOX) para examinar el efecto de la aplicación transcutánea de CO2 en la condición hipóxica y para evaluar el efecto terapéutico de la terapia combinada utilizando tratamiento transcutáneo con CO2 y DOX in vivo.

Resultados: La aplicación transcutánea del tratamiento con CO2 disminuyó la expresión de HIF-1α en los tejidos tumorales de MFH humanos, lo que sugiere que nuestro tratamiento transcutáneo con CO2 redujo las condiciones hipóxicas. Además, el tratamiento transcutáneo con CO2 por sí solo tuvo un efecto antitumoral y aumentó el efecto quimioterapéutico de la DOX en el crecimiento del tumor de MFH in vivo, sin efectos observables en el peso corporal.

Conclusiones: Nuestros hallazgos en este estudio indican firmemente que nuestro sistema de CO2 transcutáneo tiene efectos antitumorales y puede mejorar la quimiosensibilidad de las células tumorales al reducir las condiciones hipóxicas locales.