Wenqing Qi, Amy Stejskal, Carla Morales, Laurence S Cooke, Joseph R Garlich y Daruka Mahadevan
La vía PI3K se activa en una variedad de tumores humanos, incluido el linfoma no Hodgkin de células B (LNHB). La focalización de esta vía se ha validado en tumores sólidos, leucemia y linfomas. SF1126, un nuevo inhibidor de pan-PI3K diseñado mediante la conjugación del péptido RGD con LY294002, facilita la prueba clínica de este profármaco, suprime el crecimiento y la supervivencia de múltiples tumores sólidos in vitro e in vivo. En este estudio, demostramos que SF1126 tenía una actividad potente en un panel de líneas celulares agresivas de LNHB. Las células tratadas con SF1126 exhibieron una fosforilación reducida de Akt y GSK-3β, lo que confirma el mecanismo de acción de un inhibidor de PI3K. Además, el tratamiento de líneas celulares de LNHB con SF1126 indujo la apoptosis de manera dependiente de la dosis e inhibió la proliferación celular con una CI50 < 4 μM. Sin embargo, el inhibidor selectivo de p110δ, CAL-101, fue menos potente en la inducción de apoptosis e inhibición de la proliferación celular en comparación con SF1126. Además, SF1126 indujo la detención del ciclo celular G1 significativamente a bajas concentraciones, lo que contribuyó a la supresión de la proliferación celular y corroboró una disminución de la ciclina D1. Finalmente, rituximab mejoró la apoptosis inducida por SF1126 y CAL-101. En conjunto, nuestros hallazgos indican por primera vez que SF1126 inhibe la vía PI3K/Akt constitutivamente activada en líneas celulares de LNH de células B agresivas con inhibición asociada de la progresión del ciclo celular, la proliferación celular y la promoción de la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que SF1126 es una nueva estrategia terapéutica en el LNH de células B agresivo y justifica la evaluación de ensayos clínicos de fase temprana ± rituximab.
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