Medicina molecular y genética

Tratamiento de mutaciones sin sentido mediante la lectura de codones de terminación y creación de modelos animales mediante CRISPR-Cas9

Abstract

Kelly A. Turner y Francis Y. M. Choy

Los codones de terminación prematuros se producen cuando una mutación dentro de una secuencia codificante de proteínas hace que un codón de sentido que codifica un aminoácido se interprete como un codón de terminación. A menudo, esto da como resultado el truncamiento y la destrucción de la transcripción del ARNm o de una proteína no funcional. Las mutaciones sin sentido representan aproximadamente el 11 % de todas las mutaciones descritas que contribuyen a la enfermedad. Se han desarrollado varios tratamientos, incluidos los ARNt supresores, la gentamicina y el PTC124, que pretenden promover la "lectura completa" de estos codones de terminación prematuros para que se interpreten como codones de sentido. Esto, teóricamente, reconstituiría la transcripción de longitud completa y restauraría la función de la proteína/enzima y mejoraría los síntomas de la enfermedad. Actualmente, la implementación de dichos tratamientos en un entorno clínico ha sido lenta debido a factores como la toxicidad y la ineficiencia. Analizaremos estos obstáculos, así como las dificultades asociadas con la determinación del nivel de proteína/enzima requerido para reducir los síntomas, así como los avances en la edición del genoma para crear modelos animales de mutación sin sentido utilizando el sistema de proteína 9 asociado a CRISPR con repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente intercaladas.