Medicina molecular y genética

Las variantes trans KCNMA1-M744T y cis ANXA11-I457V y DYDC2-P123R están asociadas con la miocardiopatía dilatada familiar

Abstract

Purevjav E, Zhang W, Mendsai Khan U, Gong N, Martherus R, Sadek B, Munkhsai Khan U, Xu F, Lu L y Towbin JA

Objetivos: Las miocardiopatías son enfermedades del músculo cardíaco causadas por mutaciones en los genes del citoesqueleto. La gravedad y la penetración de la enfermedad varían considerablemente entre pacientes portadores de las mismas mutaciones y las variantes de un solo gen a menudo no predicen de manera confiable los fenotipos de la miocardiopatía.

Antecedentes: El locus del cromosoma 10q21-q23 se complicó previamente con la miocardiopatía dilatada familiar (MCD), arritmias, insuficiencia cardíaca, síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), prolapso de la válvula mitral (PVM) y/o insuficiencia mitral. . (SOJA). Sin embargo, las variantes exactas responsables de los fenotipos heterogéneos de miocardiopatía dilatada y arritmia siguen siendo desconocidas.

Métodos: Se volvió a estudiar una gran familia de 62 miembros mediante exoma completo y secuenciación directa. Se realizó evaluación fenotipo-genotipo y análisis genético de sistemas.

Resultados: Identificamos las variantes sin sentido KCNMA1-M744T, ANXA11-I457V y DYDC2-P123R en 10q21-q23. El probando y diez miembros de la familia portaban ANXA11-I457V y DYDC2-P123R identificados en cis (heterocigosidad digénica). Siete portadores digénicos estaban afectados, incluidos DCM (n = 3), insuficiencia cardíaca (n = 1), disfunción ventricular izquierda (n = 3), arritmia (n = 2), MVP (n = 2) y MR (n = 3 ). Se identificó una única variante KCNMA1-M744T en 11 individuos, incluidos 4 afectados con MVP o MR (n = 4), arritmia ventricular (n = 2) y WPW (n = 1). Las tres variantes se identifican en tres miembros de la familia y todos estaban afectados. Se identifican variantes raras en genes relacionados con la miocardiopatía, como CORIN-I52V, TTN-S21630P, TRPM7-Y537H, OTX1-H301del y FLNC-N47S , en los individuos afectados.

Conclusiones: Este estudio facilitó el enfoque predictivo y personalizado basado en la familia para identificar la base causal de la enfermedad en pacientes con DCM familiar y sus familiares "en riesgo". Diferentes combinaciones de variantes de trans- KCNMA1-M744T y cis-ANXA11-I457V y DYDC2-P123R identificadas en 10q21-q23 subyacen a la heterogeneidad clínica de la DCM familiar. Se predijo que las variantes raras identificadas más allá de 10q21-q23 modificarían la función de KCNMA1, ANXA11 y DYDC2 que pueden servir como modificadores genéticos en la variabilidad fenotípica intra e interfamiliar.