Revista de nefrología y terapéutica

Sec63 es una co-chaperona Hsp40 que está asociada con el complejo translocón Sec61 en el retículo endoplásmico. Sorin Fedeles, Facultad de Medicina de Yale.

Abstract

Sorín Fedeles

Sec63 es una co-chaperona Hsp40 que está asociada con el complejo translocón Sec61 en el retículo endoplásmico. Las mutaciones en SEC63 causan enfermedad hepática poliquística en humanos. La pérdida de Sec63 en ratones induce la formación de quistes tanto en el hígado como en el riñón, que se mitiga mediante la sobreexpresión de policistina-1 (PC1). Ahora encontramos que la inactivación de Sec63 suprimió la maduración dependiente de la escisión del sitio de proteólisis del receptor acoplado a proteína G (GPS) de PC1, lo que muestra un papel inesperado de Sec63 en este proceso autoproteolítico que es crítico para la cistogénesis. La pérdida de Sec63 activó selectivamente la rama IRE1α-XBP1 de la respuesta a la proteína desplegada (UPR), y la inactivación tanto de Sec63 como de XBP1 exacerbó el fenotipo del riñón poliquístico en ratones al suprimir notablemente la escisión GPS de PC1. La expresión forzada de los XBP1 empalmados mejoró la escisión GPS de PC1 en células deficientes en Sec63, lo que sugiere que la activación de XBP1 normalmente sirve para mejorar los efectos de la inactivación de Sec63. La sobreexpresión de XBP1 in vivo mejoró la enfermedad quística causada por un modelo de función reducida de PC1 no relacionada con Sec63, lo que indica un papel protector general de la actividad de XBP1 contra las enfermedades quísticas resultantes de la maduración defectuosa de PC1. La activación selectiva de IRE1α también se logró mediante el silenciamiento de ERdj4, Sec61α y BiP, pero no mediante el agotamiento de calnexina, calreticulina o Grp94, lo que implica la dependencia de la activación de IRE1α en chaperonas ER seleccionadas. En conjunto, demostramos que la función de Sec63 regula la activación de IRE1α-XBP1, que Sec63 y XBP1 controlan la maduración de PC1 y que la activación de XBP1 puede proteger contra la enfermedad poliquística en el contexto de una maduración deteriorada de PC1.