Revista de nefrología y terapéutica

Pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII): una causa poco frecuente de hipercalemia e hipertensión. John K. Healy, Universidad de Sydney

Abstract

John K. Healy

La investigación de la PHAII ha llevado a una marcada expansión del conocimiento sobre el manejo de electrolitos en el túbulo renal distal, que controla la composición urinaria final crítica. Esta enfermedad, que se presenta desde la infancia hasta la adultez tardía, se caracteriza por hipercalemia, con hasta 9 mmol/l de K+ plasmático, a pesar de una tasa de filtración glomerular normal. La hipercalemia conduce a acidosis, a veces lo suficientemente grave como para limitar el crecimiento. Puede producirse hipercalciuria y cálculos renales. La hipertensión se presenta en el 75% de los pacientes. La renina plasmática está deprimida y la aldosterona plasmática es baja de lo normal. Incluso si la persona presenta normotensión al momento de la presentación, la hipertensión generalmente se desarrolla durante aproximadamente 30 años. La hipertensión está relacionada con el aumento de la reabsorción de Na+ y Cl- a través del cotransportador de Na+-Cl (NCC) en el túbulo contorneado distal (DCT). Aunque con frecuencia es familiar, el 36% de los casos de PHAII son de novo. La hipercalemia se ha atribuido en humanos a (a) la supresión de la secreción de K+ de la médula externa renal (ROMK), o (b) el aumento de la reabsorción de cloruro (Cl-) (un shunt Cl-) que deprime el grado de negatividad en el sitio de secreción de K+ a cambio de Na+ en los canales epiteliales de Na+ (ENaC), o (c) la disminución del suministro de Na+ al ENaC en la nefrona distal tardía que reduce la secreción de K= en ese sitio. En 2000, los genetistas descubrieron una serina-treonina quinasa en ratas a la que llamaron WNK1, porque carecía de lisina en el punto catalítico habitual (sin lisina (=K)), y pronto se encontraron las WNK 2, 3 y 4. En el hombre, las mutaciones de WNK 1 y 4 (WNK 1 y 4) se localizan en la nefrona distal en el sitio crítico de la homeostasis electrolítica y se descubrió que causan PHAII al no causar la supresión del NCC, que es la función de las WNK normales. Finalmente, se descubrió que las mutaciones en WNK1 y WNK4 causan el 13% de PHAII. Recientemente, se encontró otro sistema que regula el manejo de electrolitos distales llamado cullin 3 y kelch-like3 en un complejo de ligasa de ubiquitinación E3 en la nefrona distal, y las mutaciones de estos (CUL3 y KLHL3) causan el 79% de PHAII. La gravedad clínica de PHAII es, en orden decreciente, CUL3, KLHL3 recesivo, KLHL3 dominante, WNK4 y WNK1. CUL3 y KLHL3 bloquean la ubiquitinación (eliminación para degradación) de WNK4, cuya acumulación causa la supresión de ROMK y por lo tanto puede causar hipercalemia como en el mecanismo (a) anterior. El WNK4 mutante también estimula la reabsorción de Cl- por la vía paracelular, lo que respalda el (b) anterior. Aunque la hiperactividad del NCC puede disminuir inicialmente el suministro de Na+ al ENaC como en (c) anterior, en un estado estable el suministro de Na+ al ENaC sería normal, y los estudios de infusión de sulfato de sodio y bicarbonato de sodio, con un amplio suministro de Na+ al ENaC, no lograron proporcionar ni siquiera una respuesta caliurética cuantitativamente normal, lo que debilita el argumento del (c) anterior. Las tiazidas son el tratamiento más eficaz de PHAII, ya que inhiben el NCC. Producen hipovolemia leve en el uso regular, que puede causar la liberación de hormona antidiurética y esta es un potente estimulador de la secreción de K+. Por lo tanto,La dDAVP revierte rápidamente la hipercalemia de la PHAII y se ha utilizado con éxito en el tratamiento de esta afección. La restricción de Na+ debe utilizarse con precaución, ya que se ha demostrado que aumenta el K+ plasmático en algunos estudios, mientras que en otros lo ha reducido o no ha tenido ningún efecto. Si aún es necesario, la restricción de K+ en la dieta puede ser eficaz.