Medicina molecular y genética

Las proteasas procesadoras de glicoproteínas de la envoltura del huésped son indispensables para la entrada a las células humanas de los virus de la gripe aviar estacionales y altamente patógenos.

Abstract

Hiroshi Kido, Yuushi Okumura, Etsuhisa Takahashi, Hai-Yan Pan, Siye Wang, Junji Chida, Trong Quang Le y Mihiro Yano

El virus de la influenza A (IAV) es uno de los patógenos infecciosos más comunes en humanos y causa una morbilidad y mortalidad considerables. La reciente propagación de virus de influenza aviar H5N1 altamente patógenos ha reforzado la importancia de la preparación para pandemias. En la patogénesis de la infección por IAV, las proteasas celulares desempeñan papeles críticos en el proceso de entrada viral en las células que posteriormente conduce a daño tisular en los órganos infectados. Dado que no hay proteasa de procesamiento para el precursor de hemaglutinina (HA0) de la glicoproteína de fusión de membrana viral en IAV, la entrada del virus en las células está determinada principalmente por las proteasas de procesamiento HA0 celulares del huésped que activan proteolíticamente la actividad de fusión de membrana. HA0 del IAV humano estacional tiene el motivo de sitio de escisión de consenso Q(E)-T/XR y es procesado selectivamente por al menos siete proteasas de procesamiento de tipo tripsina diferentes identificadas hasta la fecha en experimentos con modelos animales utilizando IAV adaptado a ratón o sistema de expresión génica en células MDCK. Al igual que en el caso del virus de la influenza aviar altamente patógena (HPAI) A, el procesamiento endoproteolítico de la HA0 se produce a través de proteasas de procesamiento celular ubicuas, que reconocen selectivamente los motivos de sitios de escisión de consenso multibásicos, como RXK/RR y KXK/RR. Se ha informado que las enzimas de escisión para el motivo RXK/RR, pero no para el motivo KXK/RR, son furina y proproteína convertasa (PC)5/6 en la red trans-Golgi. Aquí informamos sobre nuevos miembros de las serina proteasas transmembrana de tipo II de la membrana celular, la serina proteasa en mosaico de forma grande (MSPL) y su variante de empalme TMPRSS13, que reconocen y escinden los motivos RXK/RR y KXK/RR sin calcio. Además, la infección por IAV regula significativamente al alza una tripsina pancreática ectópica latente, una de las potentes proteasas de procesamiento de HA, y pro-metaloproteasa de matriz-9, en varios órganos. Estas proteasas pueden dañar sinérgicamente la barrera hematoencefálica en el cerebro y la membrana basal de los vasos sanguíneos en varios órganos, lo que provoca edema grave y fallo multiorgánico. En esta revisión, analizamos estas proteasas como nuevas moléculas diana farmacológicas para el tratamiento del virus de la influenza aviar que actúan inhibiendo la multiplicación del virus de la influenza aviar y previniendo el fallo multiorgánico, además de los agentes antivirales, los inhibidores de la neuraminidasa viral.