Medicina molecular y genética

El estrés del RE inducido por glucosamina acelera la aterogénesis: un posible vínculo entre la diabetes y las enfermedades cardiovasculares

Abstract

Vi T Dang, Daniel R Beriault, Arlinda Deng, Yuanyuan Shi y Geoff H Werstuck

Antecedentes: La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en todo el mundo y es responsable de tres de cada cuatro muertes en personas diabéticas. Nuestra falta de comprensión de los mecanismos moleculares que vinculan la diabetes y la aterosclerosis impide el desarrollo de estrategias de tratamiento efectivas. Se ha demostrado que la hiperglucemia y la suplementación con glucosamina inducen estrés del retículo endoplasmático (RE) y activan la respuesta de proteína desplegada (UPR) en modelos murinos de aterosclerosis. Nuestra hipótesis es que la diabetes/hiperglucemia promueve la aterosclerosis mediante un mecanismo que involucra estrés del RE inducido por glucosamina/activación de la UPR y que la atenuación del estrés del RE, utilizando la chaperona química ácido 4-fenilbutírico (4PBA), ralentizará el desarrollo acelerado de la aterosclerosis.

Métodos: Se indujo hiperglucemia en ratones hembra deficientes en apolipoproteína E (ApoE-/-) mediante múltiples inyecciones de estreptozotocina en dosis bajas o mediante la introducción de la mutación Ins2+/Akita. La suplementación con glucosamina se logró añadiendo diferentes concentraciones de glucosamina (0,625-5% p/v) al agua potable de ratones ApoE-/-. Subgrupos de ratones de cada grupo también fueron tratados con 4PBA. El desarrollo de aterosclerosis se evaluó en función del área y el volumen de la lesión aterosclerótica en el seno aórtico. Se determinaron los niveles de proteína O-ligada N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) y marcadores de estrés del RE en lesiones ateroscleróticas mediante inmunohistoquímica y tinción de inmunofluorescencia.

Resultados: Los modelos de ratón hiperglucémicos y suplementados con glucosamina mostraron aumentos similares en los niveles de O-GlcNAc y estrés del RE/activación de UPR en lesiones ateroscleróticas. El área de la lesión no fue significativamente diferente entre los tres modelos de aterosclerosis acelerada. La suplementación con glucosamina a ≥ 2,5% (p/v) aumentó significativamente la O-GlcNAc lesional, la activación de UPR y el área/volumen de la lesión aterosclerótica, independientemente de los cambios en cualquier parámetro metabólico medido. 4PBA mitigó el estrés del RE y atenuó la aterosclerosis acelerada tanto en los modelos de ratón hiperglucémicos como en los suplementados con glucosamina.

Conclusión: Estos hallazgos sugieren que la hiperglucemia promueve la aterosclerosis acelerada mediante un mecanismo que involucra el estrés del RE inducido por la glucosamina. La aterosclerosis acelerada puede atenuarse en ratones ApoE-/- hiperglucémicos al reducir los niveles de estrés del RE.