Revista de nefrología y terapéutica

La reducción congénita de la nefrona con defecto de Astrin da como resultado fibrosis renal progresiva y glomeruloesclerosis - Hidenori Yasuda - Universidad Nippon de Ciencias Veterinarias y de la Vida

Abstract

Hidenori Yasuda

El número de nefronas varía individualmente en varias especies de mamíferos. En cualquier enfermedad renal con masa de nefronas reducida, las nefronas nunca se regeneran porque los riñones maduros ya pierden sus células madre. Recientemente se ha informado que el peso al nacer está relacionado con la masa de nefronas. El bajo peso al nacer conduce a un número reducido de nefronas y altos riesgos de enfermedad renal crónica (ERC). Por lo tanto, se cree que la patogenia de la ERC causada por la reducción de nefronas es importante para el pronóstico de dichos pacientes con ERC. Por lo tanto, nos centramos en el riñón hipoplásico (HPK) con una reducción del 80% de nefronas en ratas afectadas de la cepa HGNII. Las ratas HPK afectadas tienen una mutación de pérdida de función en el gen que codifica una proteína asociada a los microtúbulos, Astrin. Aunque se ha informado que Astrin es necesaria para la progresión mitótica en células HeLa, la función in vivo de Astrin, especialmente en el desarrollo renal y su participación en las enfermedades renales aún no se ha establecido. Basándonos en nuestros informes previos (NDT 2005; 20: 1362-9, Pediatric Nephrol 2006; 21: 637- 42, Congenit Anom (Kyoto) 2007; 47: 34-44), hemos planteado la hipótesis de que el defecto de Astrin podría estar relacionado con el desarrollo y pronóstico de la ERC. En el presente estudio, examinamos inmunohistológicamente la progresión de la ERC en ratas HPK a las 5-30 semanas de edad. En ratas HPK a las 5 semanas de edad, el glomérulo ya estaba hipertrofiado y exhibía infiltración de macrófagos, niveles aumentados de TGF-β y fibronectina y descamación de podocitos (discontinuidad de la tinción de podocina en el glomérulo). En el glomérulo afectado a las 20 semanas de edad, encontramos niveles elevados de PDGF y su receptor, aumentos de células mesangiales y matrices extracelulares (ECM), incluyendo colágeno tipo 1, colágeno tipo 4 y fibronectina, y transición epitelial-mesenquimal en la cápsula de Bowman. En el intersticio de HPK, encontramos aumentos de fibroblastos β-positivos al receptor de PDGF en todas las semanas examinadas y miofibroblastos α-SMA positivos después de 10 semanas, lo que indica la transición de fibroblasto a miofibroblasto. Luego, observamos una acumulación relacionada con la edad de ECM con niveles aumentados de PDGF. En consonancia con estos cambios, observamos síntomas hematológicos de disfunción renal con deterioro relacionado con la edad. Estos resultados sugirieron que la reducción congénita del 80% de la nefrona debido a la pérdida de Astrin da como resultado fibrosis renal progresiva y glomeruloesclerosis y que la anomalía genética de Astrin es uno de los posibles factores de riesgo para la ERC. Recientemente se ha informado que Astrin es un regulador negativo de mTOR de la respuesta al estrés en células HeLa (Cell 2013; 154: 859-74). Discutiremos la posibilidad de que Astrin esté relacionada con la patogénesis embrionaria de HPK.