Medicina molecular y genética

Antagonistas químicos del inhibidor del activador del plasminógeno-1: mecanismos de acción y potencial terapéutico en enfermedades vasculares

Abstract

Tessa M. Simone, Stephen P. Higgins, Craig E. Higgins, Michelle R. Lennartz y Paul J. Higgins

El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1; SERPINE1) es un miembro de la superfamilia de inhibidores de la serina proteasa (SERPIN) y el inhibidor fisiológico predominante de los activadores del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y de la uroquinasa. (UPA). Este sistema restringe de manera efectiva, tanto espacial como temporal, la conversión del plasminógeno en plasmina, regulando así la remodelación estromal fisiológica y patofisiológica. La desregulación de esta cascada con frecuencia produce anomalías en la respuesta de reparación tisular. Los niveles elevados de PAI-1 son un factor causal en varias formas de enfermedad vascular y síndromes fibróticos tisulares. Independientemente de su papel en la proteólisis, el PAI-1 estimula la motilidad celular al interactuar con la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad-1 (LRP1), activando varias vías de señalización celular. El PAI-1 también regula la disponibilidad de las integrinas de la superficie celular al promover su endocitosis de una manera dependiente de LRP-1 a través de los complejos PAI-1/uPA/uPAR (receptor uPA)/LRPI/integrina. Este proceso afina el control especial de la proteólisis pericelular y la cadencia general de desprendimiento/readhesión celular requerida para una migración celular eficiente. Estos datos sugieren que el PAI-1 modula la motilidad celular en varios contextos, tanto a través de sus propiedades antiproteolíticas establecidas como como iniciador de la señalización.