Medicina molecular y genética

Asociación de polimorfismos genéticos en genes implicados en el punto de ramificación de la biosíntesis y remetilación de nucleótidos con el riesgo de síndrome de Down al nacer: un estudio de casos y controles

Abstract

Amit Rai, Sushil Kumar Jaiswal, Krishna Kishore Sukla, Shravan Kumar Mishra, Anjali Rani Lakhotia y Ashok Kumar

La metilación del ADN y la biosíntesis de ácidos nucleicos son dos fenómenos cruciales para la segregación normal de los cromosomas. En nuestros estudios anteriores, se demostró que el polimorfismo genético MTHFR 677T, tanto de forma individual como en combinación con otros polimorfismos, la deficiencia de micronutrientes y la hiperhomocisteinemia estaban asociadas con el riesgo en las madres con síndrome de Down (SD). Las vías de remetilación y biosíntesis de ácidos nucleicos dependen de la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la timidilato sintasa (TYMS), respectivamente, que compiten por la molécula de sustrato común 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-MTHF). Se estudió el papel de MTHFD1 1958 G>A (que afecta la síntesis de 5,10-MTHF), MTHFR 677 C>T (que afecta la metilación), el polimorfismo de repetición TYMS 5'UTR 28 pb y el polimorfismo de deleción TYMS 3'UTR 6 pb (que afecta la biosíntesis de ácidos nucleicos) en una cohorte de 200 madres de caso y 187 madres de control (también 146 tríadas de caso: madre, padre e hijo). Observamos una asociación significativa de MTHFR 677 C>T en un modelo codominante (p = 0,0428) y un modelo dominante (0,0194), así como del polimorfismo de repetición TYMS 5'UTR 28 pb en un modelo recesivo (p = 0,0005) y un modelo dominante (0,0161). El análisis de combinación genética reveló un efecto aditivo significativo de ciertas combinaciones genotípicas (especialmente la combinación de los alelos MTHFR 677T y TYMS 2R con otros alelos o genotipos) en el aumento del riesgo. Se observó un desequilibrio de ligamiento débil (LD) entre el polimorfismo de las regiones UTR 5' y 3' de TYMS en el análisis de LD. El análisis de la prueba de desequilibrio de transmisión (TDT) reveló una tendencia constante de transmisión de alelos preferenciales de los padres. Concluimos que la interacción genética de la vía de remetilación y la vía metabólica de los ácidos nucleicos se asoció significativamente con factores de riesgo para el nacimiento de un hijo con síndrome de Down. Sin embargo, se requieren estudios de replicación para validar nuestra observación en la población.