Medicina molecular y genética

Estudios de orbitales moleculares de fragmentos de bases ab initio de dominios completos de la hemaglutinina HA1 del virus de la influenza en complejo con receptores de sialósido

Abstract

Toshihiko Sawada, Tomohiro Hashimoto, Hiroaki Tokiwa, Tohru Suzukie, Hirofumi Nakano, Hideharu Ishida, Makoto Kisoa, Yasuo Suzuki

Las mutaciones en el dominio HA1 de la hemaglutinina viral de la influenza aviar A pueden alterar la especificidad de unión de la HA para los receptores de sialósidos F, cambiando el rango de hospedadores del virus de las aves a los humanos. Las mutaciones de aminoácidos pueden ocurrir en el sitio de unión del sialósido, así como en el sitio antigénico, lejos del sitio de unión. Por lo tanto, un estudio teórico que implique la predicción in silico de la unión de HA-sialosacárido puede requerir un análisis químico cuántico del dominio completo de HA1 complejado con sialósidos, equilibrando un costo computacional con el tamaño del modelo del complejo HA1-sialósido. Además, no hay información sobre la relación entre el tamaño del modelo del complejo HA1-sialósido y su energía de unión. En este estudio, se investigaron los dominios completos del subtipo H3 HA1 en complejos con análogos del receptor Neu5AcF(2-3 y 2-6)Gal de tipo aviar y humano mediante el método de orbital molecular de fragmentos (FMO) basado en ab initio a nivel de perturbación de Møller-Plesset de segundo orden (MP2)/6- 31G. Utilizando este enfoque, descubrimos que el subtipo H3 HA1 aviar se une al receptor F2-3 aviar con mayor fuerza que al receptor F2-6 humano en fase gaseosa, por un valor de 15,3-16,5 kcal/mol. Este beneficio de unión fue mayor que en el complejo modelo pequeño. El análisis de las energías de interacción entre fragmentos (IFIE) entre el receptor Neu5Ac-Gal y los residuos de aminoácidos en el dominio completo del subtipo H3 HA1 también confirmó la mayor especificidad de unión del subtipo H3 aviar-F2-3 aviar. Fue particularmente importante evaluar las IFIE de los residuos de aminoácidos en un radio de 13 Å alrededor de Neu5Ac-Gal para tener en cuenta las interacciones electrostáticas de largo alcance en el modelo de complejo HA1-sialósido más grande. Estos resultados sugieren que el tamaño adecuado del complejo HA1-sialósido es significativo para estimar la energía de enlace HA1-sialósido y el análisis de IFIE con el método FMO.