Revista de nefrología y terapéutica

Una proteína mutante de policistina-2 con propiedades de poro modificadas conduce a túbulos renales dilatados, formaciones graves de quistes y un desequilibrio de calcio en los conductos colectores.

Abstract

Katrin Brunner

La enfermedad renal poliquística con una frecuencia de aproximadamente 1:1000, la PQRAD autosómica predominante es la enfermedad renal congénita más conocida. En el 15% de los pacientes, se han identificado cambios en la calidad de PKD2. PKD2 codifica policistina-2, una proteína de capa esencial que actúa como un canal catiónico no específico. Sin embargo, hasta ahora, el mecanismo oculto del desarrollo del acné en los pacientes es desconocido. Un intercambio de 11 aminoácidos en el canal de policistina-2 con el de la proteína asociada policistina-2L1 da como resultado la sustitución específica del área del poro, de modo que la proteína anormal todavía se encuentra en los cilios esenciales y el retículo endoplasmático. La proteína policistina-2poreL1 resultante provoca expansiones de los conductos de recolección, disposición del acné y cilios alargados en el bulto homocigoto en ratones. Además, en las pruebas de imágenes de calcio de estos ratones, se pudieron detectar mayores niveles de calcio intracelular después de la estimulación con vasopresina. Las pruebas electrofisiológicas en ovocitos de Xenopus mostraron flujos de calcio expandidos en ovocitos infundidos con ARNc para policistina-2poreL1 en comparación con ARNc para policistina-2 de tipo salvaje. La homología in silico reveló un canal de selectividad más amplio en nuestra proteína anormal en comparación con la proteína de tipo salvaje, lo que respalda la mayor conductancia de calcio en la anormal. A partir de esto, se tiende a razonar que un intercambio de poros provoca un desequilibrio intracelular de los niveles de calcio y el consiguiente desarrollo de granos en ratones, lo que enfatiza la importancia del área de los poros para mantener los cálculos renales equilibrados.

La enfermedad renal poliquística autosómica predominante (ERPAD) (ver glosario) es esencial para una variedad de infecciones quísticas adquiridas que también incluyen la enfermedad hepática poliquística autosómica predominante (ERPAD), la enfermedad renal poliquística latente autosómica (ERPAD) y un grupo cada vez mayor de ciliopatías sindrómicas adquiridas pasivamente. La ERPAD es la afección monogénica más conocida que puede provocar insuficiencia renal con una frecuencia de 1 de cada 600 a 800 nacidos vivos y afecta a 600 000 personas en los EE. UU. Por lo general, la ERPAD se manifiesta durante la vida adulta y se caracteriza por una amplia amplificación quística de ambos riñones.

Las dos cualidades causales de la PQRAD, PKD1 situada en el cromosoma 16p y PKD2 situada en el cromosoma 4q21, fueron aisladas mediante clonación posicional y sus elementos proteicos separados, policistina-1 PC1 y policistina-2 PC2 o TRPP2, fueron ampliamente examinados.

PC1 y PC2 son proteínas de membrana básicas, la PC1 tiene características primarias y utilitarias que recuerdan la función del receptor, mientras que la PC2 es un canal catiónico penetrable por Ca2+ que pertenece a la familia de canales táctiles TRP de potencial receptor transitorio. Se cree que juntas, la PC1 y la PC2 funcionan como un complejo receptor-canal poroso por Ca2+.

La formación de las úlceras en la PQRAD requiere una transformación de la línea germinal en PKD1 o PKD2. Aunque cada célula del cuerpo transmite esta transformación de la línea germinal, el desarrollo de los granos es fundamental y surge solo de una minoría de los túbulos renales y conductos biliares hepáticos. Este misterio evidente se ha aclarado mediante el desarrollo de cambios físicos de segundo impacto en la réplica normal restante de la calidad afectada, lo que provoca una pérdida latente de la función en un subconjunto de células epiteliales de los túbulos que en realidad conducen a los granos en los tejidos adultos. Si bien las transformaciones significativas de segundo impacto son un componente generalmente reconocido de la PQRAD humana, se ha demostrado que otros factores afectan el grado de desarrollo de las úlceras. Los estudios en ratones y humanos han demostrado que estos factores adicionales incluyen consecuencias no independientes de las células para las células que realmente comunican policistinas, el proceso formativo de la inactivación de PKD1 y efectos más leves de los cambios hipomórficos de PC1 en comparación con la pérdida total de la función. Se ha demostrado que la disminución de la medición de PC1 útil subyace a la articulación de los agregados de ADPLD y ARPKD en los que el grado de expansión y desarrollo del crecimiento de los túbulos está asociado de manera contraria con el grado de actividad de PC1. Estas investigaciones también sugieren que la sensibilidad a la dosis de PC1 varía entre los conductos biliares y los túbulos renales, y entre las distintas partes de la nefrona. El estudio adjunto se centra en la función normal de la medición de PC1 en el movimiento de los granos en ADPKD, ARPKD y ADPLD.

La PQRAD se caracteriza por la formación y el desarrollo de numerosas úlceras renales llenas de líquido que progresan durante un período prolongado con inflamación y fibrosis ordenadas. La posterior pérdida de nefronas funcionales conduce a una nefrona terminal en más de la mitad de las personas afectadas hacia el final de la edad adulta. Un síntoma extrarrenal importante de la PQRAD es la poliquistosis hepática, que no afecta a la función hepática, pero puede provocar síntomas asociados con efectos de masa cuando se produce un crecimiento hepático crítico.