Ciencia y terapia del cáncer

Objetivo: El mesotelioma maligno es un tumor agresivo que se presenta en el contexto de una inflamación crónica y se caracteriza por áreas hipóxicas. Este estudio explora cómo la hipoxia afecta el fenotipo proinflamatorio de las células de mesotelioma MSTO-211H y MPP89 e investiga el papel de HIF-1 alfa y NF-kB en este proceso. También se analizan los valores pronósticos de dos moléculas reguladas positivamente por la privación de oxígeno, HIF-3 alfa y CXCR4.

Métodos: Se obtuvo una condición hipóxica en una cámara de incubación modular sellada lavada con 1% de O2. Los niveles de ARNm y proteína se evaluaron mediante PCR en tiempo real y transferencia Western. El silenciamiento de HIF-1 alfa se logró mediante shRNA específico y la inhibición de NF-kB mediante tratamiento con partenólido. La expresión de HIF-3 alfa y CXCR4 en tejidos tumorales de pacientes con mesotelioma se detectó mediante inmunohistoquímica.

Resultados: La estimulación hipóxica de las células de mesotelioma indujo una activación temprana de HIF-1 alfa y NF-kB y un aumento posterior de la expresión de HIF-3 alfa. Además, se observó la sobreexpresión de un conjunto de genes relacionados con la inflamación. El silenciamiento de HIF-1 alfa y el tratamiento con partenolida pusieron de relieve que el aumento observado en la expresión génica depende tanto de la actividad transcripcional de HIF-1 alfa como de NF-kB. También se observó una correlación entre la alta expresión de CXCR4 en muestras de mesotelioma humano y una supervivencia deficiente, y se sugirió que HIF3 alfa era un posible nuevo marcador pronóstico.

Conclusiones: Este estudio evidencia una interacción entre la adaptación a la hipoxia y el fenotipo proinflamatorio en el mesotelioma, lograda a través de la actividad de transactivación combinada de HIF y NFkB. El análisis inmunohistoquímico de muestras de tejido confirma la presencia de CXCR4 y sugiere que HIF-3 alfa es un posible marcador pronóstico del mesotelioma.

Antecedentes: El tratamiento tradicional de las mujeres con cáncer de ovario avanzado con cirugía y quimioterapia ofrece una duración limitada de la supervivencia. La focalización de vías específicas en la angiogénesis o la reparación del ADN puede proporcionar un beneficio terapéutico.

Resultados: En este manuscrito, revisamos el uso de varios compuestos, incluidos anticuerpos que se dirigen a receptores de factores de crecimiento específicos o ligandos para receptores, así como compuestos de moléculas pequeñas que inhiben las actividades de la tirosina quinasa o regulan el mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de mujeres con cánceres de ovario, de trompas de Falopio y peritoneal primario. Los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado un beneficio en la PFS en el uso de bevacizumab en el entorno adyuvante y en la recurrencia de la enfermedad. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos aleatorizados con varios inhibidores de PARP en el entorno de mantenimiento posterior a la quimioterapia y en el entorno de la enfermedad recurrente.

Conclusión: En particular, el bevacizumab, un anticuerpo contra el VEGF-A, y los inhibidores de PARP son prometedores para prolongar la supervivencia general de esta enfermedad. El uso de estos agentes, especialmente en una estrategia de mantenimiento, es prometedor.

El glioma es un tumor cerebral que surge de las células gliales o de las células progenitoras gliales y representa el 80% de la incidencia de tumores cerebrales malignos en los Estados Unidos. El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo; menos del 8% de los pacientes con GBM sobreviven más de 3 años. En los últimos 10 años, a pesar de las mejoras en el diagnóstico y las terapias para el cáncer, la tasa de supervivencia de los pacientes con glioma de alto grado sigue siendo desalentadora. El objetivo principal de nuestra investigación es identificar nuevas moléculas pequeñas antiglioma potentes. Anteriormente demostramos que EDL-360, un análogo de tetrahidroisoquinolina (THIQ), es altamente citotóxico para los cultivos de células de glioma humano. Aquí demostramos que EDL-360 indujo significativamente la apoptosis en líneas celulares de glioma humano (U87 y LN18). Sin embargo, en células astrocíticas normales, EDL-360 indujo una modesta detención del ciclo celular G0/G1, pero no indujo la apoptosis. En un intento de mejorar la muerte celular inducida por EDL-360, probamos el tratamiento simultáneo con EDL-360 y embelina (un inhibidor de la proteína antiapoptótica, XIAP). Descubrimos que las células de glioma tenían una viabilidad significativamente menor cuando se usaban EDL-360 y embelina en combinación en comparación con EDL-360 solo. También utilizamos un tratamiento combinado de EDL-360 con decilubiquinona (dUb), un inhibidor de la caspasa-9, y descubrimos que el tratamiento combinado inducía una muerte celular significativa en comparación con el tratamiento con EDL-360 solo. Este es el primer informe que sugiere que dUb tiene actividad anticancerígena y tal vez actúa como un inhibidor de XIAP. Por último, nuestros datos in vivo demostraron que el tratamiento con EDL-360 indujo una regresión parcial de la tumorogénesis del glioma e indujo la muerte celular en los tumores tratados, como se muestra mediante tinción con H&E. En conjunto, estos datos sugieren que EDL-360 tiene una posible aplicación terapéutica para el tratamiento del glioma, especialmente cuando se combina con inhibidores de XIAP.

Se informa sobre un caso de tumor fibromixoide osificante de la parte blanda, una neoplasia poco frecuente que surge alrededor de la rodilla de un hombre joven. El tumor tiene una morfología característica, con una capa ósea delgada, estroma mixohialino vascular con células epiteloides ovaladas o ligeramente delgadas dispuestas en un patrón de cordón. Se han resaltado e ilustrado las características histomorfológicas importantes. Se han discutido brevemente la histogénesis, las variaciones del comportamiento biológico y el diagnóstico diferencial.

El ácido ascórbico (AA), conocido desde hace tiempo por sus propiedades para tratar el escorbuto, ha tenido en el pasado un uso discutible como fármaco antineoplásico. Sin embargo, estudios in vitro e in vivo recientes han revelado mecanismos previamente inexplorados a través de los cuales el AA daña selectivamente las células cancerosas sin causar daño a las células normales. En vista de las nuevas evidencias que aparecen, se han diseñado muchos ensayos clínicos para estudiar estos efectos en pacientes con diferentes tipos de cáncer. Los prometedores resultados de estos ensayos iniciales están dando nuevas esperanzas al uso del AA como adyuvante a los fármacos quimioterapéuticos convencionales para tratar el cáncer, para aliviar la toxicidad del tratamiento y para reducir la morbilidad del paciente.

El uso de p53 como marcador biológico para predecir el resultado de la quimioterapia ha sido un desafío, y la investigación clínica ha mostrado correlaciones tanto positivas como negativas con las mutaciones de p53. Investigaciones recientes revelan la complejidad que subyace al uso de p53 como un único marcador predictivo, así como los desafíos asociados con la clasificación de las mutaciones de p53. Cada vez es más evidente que varias mutaciones de p53 están asociadas con una respuesta y resultados diferenciales del tratamiento. Además, diferentes regímenes farmacológicos también podrían desempeñar un papel en la modificación de los efectos de las mutaciones de p53 en el resultado terapéutico. Por último, analizamos las mejoras en la detección diagnóstica de las mutaciones de p53 y las firmas genéticas que pueden reflejar mejor la funcionalidad de p53 en los tumores, lo que puede servir como una herramienta más confiable para correlacionar las mutaciones de p53 con la respuesta clínica.

Las modificaciones epigenéticas de las histonas son una de las alteraciones epigenéticas observadas con frecuencia en las células leucémicas. Para identificar de manera eficiente el estado de acetilación de histonas de una serie de promotores de genes en muestras de leucemia linfocítica crónica (LLC), realizamos una combinación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) y PCR array. La ChIP con un anticuerpo anti-histona H4 acetilada fue seguida por una amplificación por PCR de los promotores de genes (n=84) para determinar su estado de acetilación de histonas. Se identificó un subconjunto de genes con un estado de acetilación de histonas diferencial en muestras de LCC, y su nivel de expresión de ARN se correlacionó con un análisis de RT-PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR). En general, las muestras de LCC tienen más promotores de genes hipoacetilados o silenciados epigenéticamente en comparación con las células mononucleares de sangre periférica normales. Se encontró que los promotores de los genes E-cadherina, Fos, CDKN2B, c-Jun y BAX estaban hipoacetilados en histonas, mientras que los promotores de ciclina D1, CDK4, Myc y TGF beta estaban hiperacetilados. El estado de acetilación de las histonas se correlacionó bien con el análisis de qRT-PCR de varias muestras de LLC. Con base en la matriz ChIP-PCR, se pueden identificar genes epigenéticamente silenciados y genes transcripcionalmente activos. Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) inducen la apoptosis en muestras de LLC y para determinar los cambios en la transcripción génica inducidos por HDACi, se realizó la matriz ChIP-PCR con el tratamiento con HDACi. Curiosamente, la exposición a HDACi dio lugar a una hiperacetilación de histonas de un subconjunto de genes con una mayor expresión de ARN CDKN2B, c-Jun y BAX, mientras que los promotores de genes procrecimiento y supervivencia como BCL-2, NFKB1, beta-catenina y CDK4 sufrieron una hipoacetilación de histonas promotoras y una regulación negativa de su expresión de ARN. El ensayo de matriz ChIP-PCR se puede utilizar para detectar modificaciones de histonas en el genoma de células leucémicas y refleja el estado transcripcional de los genes.

Las alteraciones genéticas adquiridas, que incluyen aberraciones cromosómicas equilibradas y desequilibradas, mutaciones genéticas submicroscópicas y cambios en la expresión génica, están fuertemente influenciadas por las características clínicas previas al tratamiento y el pronóstico de los pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA). El perfil citogenético divide a los pacientes con LMA en tres grandes grupos de pronóstico: favorable, intermedio y adverso. Las clasificaciones de riesgo citogenético varían en cierta medida para los pacientes adultos más jóvenes y para aquellos de 60 años o más. En muchos casos, los pacientes con reordenamiento citogenético específico, como aquellos con un cariotipo normal o aquellos con la característica RUNX1-RUNX1T1 o CBFB-MYH11 del factor de unión al núcleo (CBF), pueden subdividirse en categorías de pronóstico que dependen de la presencia o ausencia de mutaciones genéticas específicas o cambios en la expresión génica. El avance en la comprensión de la genética del cáncer y el descubrimiento de mutaciones recurrentes en la LMA brindan la oportunidad de desarrollar terapias dirigidas y mejorar el resultado clínico. Las mutaciones genéticas identificadas, principalmente las lesiones diana, son mutaciones de ganancia de función de JAK2 y cKIT y FLT3 en la leucemia mieloide aguda (LMA) que se han asociado con características clínicas y/o resultados de pacientes con estos subtipos de LMA. Estos datos enfatizan la importancia de las pruebas genéticas para translocaciones comunes para el diagnóstico, pronóstico y terapia cada vez más dirigida en leucemia aguda. Cabe destacar que estas diversas alteraciones genéticas moleculares constituyen una variedad de nuevos objetivos diversos para terapias de rescate. Estos enfoques pretenden desarrollar conceptos de tratamiento dirigido que dependen de la interferencia con la genética molecular o los mecanismos epigenéticos. Este informe proporciona una descripción general de las mutaciones genéticas características, analiza sus funciones biológicas y su importancia pronóstica, que sirven como base para enfoques terapéuticos seleccionados ahora o podrían representar opciones para tales enfoques en el futuro y se espera que tengan un papel en el tratamiento de subtipos de LMA con alteraciones moleculares características.

La ezrina participa en múltiples funciones de las células cancerosas. En este estudio, los genes expresados ??diferencialmente (GED) identificados a partir del perfil de expresión de ARNm después de la supresión de la ezrina en el carcinoma de células escamosas de esófago (CCE) se analizaron mediante múltiples métodos bioinformáticos para lograr una comprensión integral. El enriquecimiento de la ontología genética encontró términos significativos relacionados con la inmunidad, la respuesta a estímulos, la unión a la matriz extracelular y la transducción de señales. El cuadro de anotación funcional mostró que, excepto las categorías GO, estos GED estaban anotados por 72 términos de categorías funcionales. Los análisis de subvías revelaron que los GED estaban involucrados en 36 subvías, lo que superaba el enriquecimiento de la vía tradicional. Los análisis del promotor mostraron patrones de secuencia específicos y factores de transcripción que corresponden a la co-regulación negativa y co-regulación positiva de los GED. MNB1A, DOF2, PBF, YY1, PRRX2, UBX y ARNTAHR co-regulan los genes regulados a la baja, mientras que GATA2, ZNF42, deltaEF1, MYCN y ARNT co-regulan los genes regulados al alza. Este artículo proporciona un flujo de trabajo para una mejor comprensión de las funciones de la supresión de Ezrin en ESCC mediante los análisis bioinformáticos de sus DEG.