Ciencia y terapia del cáncer

Mesotelioma e hipoxia: modulación del fenotipo relacionado con la inflamación e identificación de marcadores pronósticos

Abstract

Linda Ravenna, Irene Cardillo, Gianfranca Curzio, Alfonso Baldi, Manlio Mattioni, Bruno Vincenzi, Matteo Antonio Russo, Silvia Soddu y Alessandra Verdina

Objetivo: El mesotelioma maligno es un tumor agresivo que se presenta en el contexto de una inflamación crónica y se caracteriza por áreas hipóxicas. Este estudio explora cómo la hipoxia afecta el fenotipo proinflamatorio de las células de mesotelioma MSTO-211H y MPP89 e investiga el papel de HIF-1 alfa y NF-kB en este proceso. También se analizan los valores pronósticos de dos moléculas reguladas positivamente por la privación de oxígeno, HIF-3 alfa y CXCR4.

Métodos: Se obtuvo una condición hipóxica en una cámara de incubación modular sellada lavada con 1% de O2. Los niveles de ARNm y proteína se evaluaron mediante PCR en tiempo real y transferencia Western. El silenciamiento de HIF-1 alfa se logró mediante shRNA específico y la inhibición de NF-kB mediante tratamiento con partenólido. La expresión de HIF-3 alfa y CXCR4 en tejidos tumorales de pacientes con mesotelioma se detectó mediante inmunohistoquímica.

Resultados: La estimulación hipóxica de las células de mesotelioma indujo una activación temprana de HIF-1 alfa y NF-kB y un aumento posterior de la expresión de HIF-3 alfa. Además, se observó la sobreexpresión de un conjunto de genes relacionados con la inflamación. El silenciamiento de HIF-1 alfa y el tratamiento con partenolida pusieron de relieve que el aumento observado en la expresión génica depende tanto de la actividad transcripcional de HIF-1 alfa como de NF-kB. También se observó una correlación entre la alta expresión de CXCR4 en muestras de mesotelioma humano y una supervivencia deficiente, y se sugirió que HIF3 alfa era un posible nuevo marcador pronóstico.

Conclusiones: Este estudio evidencia una interacción entre la adaptación a la hipoxia y el fenotipo proinflamatorio en el mesotelioma, lograda a través de la actividad de transactivación combinada de HIF y NFkB. El análisis inmunohistoquímico de muestras de tejido confirma la presencia de CXCR4 y sugiere que HIF-3 alfa es un posible marcador pronóstico del mesotelioma.