Ciencia y terapia del cáncer

EDL-360: un posible nuevo agente antiglioma

Abstract

Amira Hosni-Ahmed, Michelle Sims, Terreia S Jones, Renukadevi Patil, Shivaputra Patil, Hossam Abdelsamed, Ryan Yates, Duane D Miller y Lawrence M Pfeffer

El glioma es un tumor cerebral que surge de las células gliales o de las células progenitoras gliales y representa el 80% de la incidencia de tumores cerebrales malignos en los Estados Unidos. El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo; menos del 8% de los pacientes con GBM sobreviven más de 3 años. En los últimos 10 años, a pesar de las mejoras en el diagnóstico y las terapias para el cáncer, la tasa de supervivencia de los pacientes con glioma de alto grado sigue siendo desalentadora. El objetivo principal de nuestra investigación es identificar nuevas moléculas pequeñas antiglioma potentes. Anteriormente demostramos que EDL-360, un análogo de tetrahidroisoquinolina (THIQ), es altamente citotóxico para los cultivos de células de glioma humano. Aquí demostramos que EDL-360 indujo significativamente la apoptosis en líneas celulares de glioma humano (U87 y LN18). Sin embargo, en células astrocíticas normales, EDL-360 indujo una modesta detención del ciclo celular G0/G1, pero no indujo la apoptosis. En un intento de mejorar la muerte celular inducida por EDL-360, probamos el tratamiento simultáneo con EDL-360 y embelina (un inhibidor de la proteína antiapoptótica, XIAP). Descubrimos que las células de glioma tenían una viabilidad significativamente menor cuando se usaban EDL-360 y embelina en combinación en comparación con EDL-360 solo. También utilizamos un tratamiento combinado de EDL-360 con decilubiquinona (dUb), un inhibidor de la caspasa-9, y descubrimos que el tratamiento combinado inducía una muerte celular significativa en comparación con el tratamiento con EDL-360 solo. Este es el primer informe que sugiere que dUb tiene actividad anticancerígena y tal vez actúa como un inhibidor de XIAP. Por último, nuestros datos in vivo demostraron que el tratamiento con EDL-360 indujo una regresión parcial de la tumorogénesis del glioma e indujo la muerte celular en los tumores tratados, como se muestra mediante tinción con H&E. En conjunto, estos datos sugieren que EDL-360 tiene una posible aplicación terapéutica para el tratamiento del glioma, especialmente cuando se combina con inhibidores de XIAP.