Ciencia y terapia del cáncer

La modificación del microambiente tumoral por parte de las células inflamatorias representa una fuerza impulsora recientemente reconocida en el cáncer, con papeles críticos en la invasión, el crecimiento, la angiogénesis y la metástasis tumorales. El aumento de las serina proteasas de la cascada trombolítica, específicamente el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y su receptor, se correlaciona con la migración de células inflamatorias, el crecimiento del cáncer de páncreas, la invasión y los resultados desfavorables. La inflamación en el cáncer de páncreas está relacionada con la actividad de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y la progresión del cáncer. El mixomavirus es un virus de ADN complejo que codifica moduladores inmunitarios muy potentes. Serp-1 y M-T7 son dos de esas proteínas antiinflamatorias secretadas por mixomavirus. Serp-1 inhibe uPA, plasmina y factor de coagulación X, mientras que M-T7 inhibe las quimiocinas C, CC y CXC. Hemos explorado el uso potencial de estas proteínas virales para el tratamiento de una variedad de aislados de cáncer humano injertados en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Los tumores injertados se trataron con Serp-1, neuroserpina, una serpina mamífera relacionada que inhibe las proteasas trombolíticas, o M-T7. Serp-1 y neuroserpina inhibieron el crecimiento de la línea celular de cáncer pancreático Hs766t (P = 0,03 y P = 0,01, respectivamente) a las 4 semanas después de la implantación. Serp-1 también inhibió el crecimiento de una segunda línea celular de cáncer pancreático MIA PaCa-2 en ratones (P = 0,02). El crecimiento de la línea de cáncer de mama humano MDA231 no fue inhibido por Serp-1. M-T7, por el contrario, no alteró el crecimiento de ninguna de las líneas celulares de cáncer analizadas después del implante en ratones SCID. La inhibición de serpina del crecimiento del tumor pancreático se asoció con una disminución significativa en los recuentos de MDSC de esplenocitos por citometría de flujo (P = 0,009), sin detectar cambios en otras subpoblaciones de esplenocitos. El tratamiento con Serp-1 y NSP también redujo significativamente la infiltración de macrófagos en los tumores (P=0,001). En resumen, dos serpinas antiinflamatorias redujeron la invasión de macrófagos inflamatorios y el crecimiento de células tumorales pancreáticas, lo que sugiere una posible eficacia terapéutica.

La nanotecnología en biociencia y terapéutica ha avanzado enormemente en esta década. Se han desarrollado muchas formulaciones de nanopartículas, así como agentes activos y pasivos dirigidos, que han demostrado ser eficaces en modelos preclínicos de prueba de concepto de diferentes tipos de cáncer. Muchas de estas formulaciones utilizan nanopartículas poliméricas, liposomas, bolas de burbujas, fulerenos, nanotubos de carbono, dendrímeros, marcadores isotópicos y compuestos de PEG. En efecto, las formulaciones de nanopartículas se han convertido en la norma en la quimioprevención. En este artículo, revisamos las nanoformulaciones de compuestos bioactivos que se han probado por su potencial actividad antiproliferativa mecanicista en el cáncer de mama. También analizamos la posibilidad de mejorar la actividad de estos compuestos utilizando diferentes métodos innovadores de bioconjugación.

El escape inmunológico y la adquisición de tolerancia por parte de las células tumorales son esenciales para el crecimiento y la progresión del cáncer. Por lo tanto, se ha prestado considerable atención a la superación de la resistencia inmunológica de los tumores como una nueva estrategia para la terapia del cáncer. Esta revisión se centra en la enzima catabolizadora de triptófano e inmunorreguladora indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), y su papel funcional en cánceres ginecológicos, como cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y cáncer de vulva. IDO induce tolerancia a la vigilancia inmunológica del huésped al suprimir la proliferación de células T efectoras o células asesinas naturales y sus funciones asesinas dentro del microambiente tumoral. En cánceres ginecológicos, IDO se expresa en gran medida en más de la mitad de los casos, y la expresión tumoral de IDO se correlaciona con un estadio quirúrgico avanzado y una supervivencia reducida del paciente. En estudios preclínicos en ratones, un inhibidor de IDO 1-metiltriptófano suprime el crecimiento tumoral y la diseminación peritoneal, y aumenta la eficacia de los agentes quimioterapéuticos. En resumen, la IDO es un nuevo indicador pronóstico para los cánceres de endometrio, ovario, cuello uterino y vulva. La inhibición de la IDO puede ser una estrategia prometedora para restablecer la inmunidad antitumoral del huésped y mejorar el potencial antitumoral de la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia actuales para los cánceres ginecológicos.

El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Aunque se han hecho grandes esfuerzos para lograr un diagnóstico temprano, un gran número de casos presentarán metástasis. La historia natural del CCR metastásico (m) ha evolucionado drásticamente en los últimos años gracias a la introducción de la quimioterapia moderna y las terapias moleculares. Con estos agentes la tasa de respuesta ha aumentado hasta el 50% y se ha mejorado la supervivencia no solo libre de progresión (SLP), que ha llegado a los 12 meses, sino también la supervivencia global (SG) que es superior a los 2 años. A pesar de este progreso, quedan muchas preguntas por responder, principalmente las relacionadas con los regímenes secuenciales, la rotación de fármacos, los esquemas alternantes o intermitentes, la duración óptima de la quimioterapia, el papel de la quimioterapia de mantenimiento y el papel de los dobletes o tripletes. La duración óptima de la quimioterapia es muy importante porque tiene una influencia directa en la calidad de vida del paciente, la supervivencia y los costos. Existen numerosos estudios que abordan este tema y las alternativas que tenemos, como el “stop and go”, las estrategias intermitentes o el mantenimiento de sólo varios agentes, y estos estudios refuerzan la conducta frecuente de los oncólogos de parar el tratamiento cuando el paciente ha obtenido la máxima respuesta. Pero existen algunos problemas metodológicos en los ensayos analizados que han determinado que no todos los profesionales estén de acuerdo con esta propuesta. En este contexto, es imprescindible realizar ensayos clínicos bien diseñados que incorporen nuevos fármacos y aborden estas cuestiones. Este artículo intenta revisar brevemente todos estos puntos controvertidos.

Antecedentes: Los carcinomas de la pelvis renal y el uréter son enfermedades raras. Informes previos sugieren que la histología de células escamosas se asocia con una supervivencia inferior. Presentamos uno de los análisis poblacionales más grandes hasta la fecha sobre la supervivencia en pacientes con neoplasias malignas del tracto urinario superior y una revisión sistemática del tema.
 
Métodos: Analizamos la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales para las tasas de supervivencia específicas del cáncer en pacientes con neoplasias malignas de la pelvis renal y el uréter que fueron diagnosticados entre 1973 y 2004 en las áreas geográficas de captación de SEER. La exposición primaria de interés fue la histología subyacente, diferenciación de células escamosas versus diferenciación de células transicionales. Realizamos estadísticas descriptivas, análisis de supervivencia no paramétricos y análisis de riesgos proporcionales de Cox.
 
Resultados: Identificamos 13.213 pacientes elegibles, 7.716 carcinomas de pelvis renal y 5.497 carcinomas ureterales. Entre esta cohorte, 179 pacientes tenían carcinoma de células escamosas (CCE), 12.395 tenían carcinoma de células transicionales (CCT), incluidos 121 papilares, y 619 tenían otras histologías. En general, los pacientes con histología de CCE tuvieron peores resultados. La mediana del tiempo de supervivencia general fue de 10 meses para el CCE y de 63 meses para el CCT. El análisis de Cox reveló un HR de 3,7 (IC del 95 %: 3,0-4,5) para el CCE en comparación con el CCT y corregido por década de diagnóstico, edad, sexo, tratamiento previo y raza. La diferencia entre los dos grupos fue completamente atribuible a las diferencias de supervivencia en pacientes con enfermedad locoregional. Sin embargo, cuando se estratificó por afectación de los ganglios linfáticos, esta diferencia desapareció para los pacientes con ganglios linfáticos afectados localmente (p = 0,84) y para los pacientes con ganglios linfáticos limpios (p = 0,92).
 
Conclusiones: Los carcinomas de células escamosas del tracto urinario superior se presentan en un estadio clínico más avanzado y parecen representar una enfermedad más agresiva en comparación con otras histologías. Sin embargo, cuando se estadifican adecuadamente según el estado de los ganglios linfáticos, la supervivencia del carcinoma de células escamosas y del tracto urinario superior es idéntica cuando se comparan estadio por estadio.