Ciencia y terapia del cáncer

El antiinflamatorio mixomaviral Serpin reduce el crecimiento de células supresoras derivadas de mieloides y de células de cáncer pancreático humano en ratones

Abstract

Donghang Zheng, Hao Chen, Mee Y Bartee, Jennifer Williams, Jennifer A Davids, David A Lomas, Grant McFadden y Alexandra R Lucas

La modificación del microambiente tumoral por parte de las células inflamatorias representa una fuerza impulsora recientemente reconocida en el cáncer, con papeles críticos en la invasión, el crecimiento, la angiogénesis y la metástasis tumorales. El aumento de las serina proteasas de la cascada trombolítica, específicamente el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa y su receptor, se correlaciona con la migración de células inflamatorias, el crecimiento del cáncer de páncreas, la invasión y los resultados desfavorables. La inflamación en el cáncer de páncreas está relacionada con la actividad de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y la progresión del cáncer. El mixomavirus es un virus de ADN complejo que codifica moduladores inmunitarios muy potentes. Serp-1 y M-T7 son dos de esas proteínas antiinflamatorias secretadas por mixomavirus. Serp-1 inhibe uPA, plasmina y factor de coagulación X, mientras que M-T7 inhibe las quimiocinas C, CC y CXC. Hemos explorado el uso potencial de estas proteínas virales para el tratamiento de una variedad de aislados de cáncer humano injertados en ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Los tumores injertados se trataron con Serp-1, neuroserpina, una serpina mamífera relacionada que inhibe las proteasas trombolíticas, o M-T7. Serp-1 y neuroserpina inhibieron el crecimiento de la línea celular de cáncer pancreático Hs766t (P = 0,03 y P = 0,01, respectivamente) a las 4 semanas después de la implantación. Serp-1 también inhibió el crecimiento de una segunda línea celular de cáncer pancreático MIA PaCa-2 en ratones (P = 0,02). El crecimiento de la línea de cáncer de mama humano MDA231 no fue inhibido por Serp-1. M-T7, por el contrario, no alteró el crecimiento de ninguna de las líneas celulares de cáncer analizadas después del implante en ratones SCID. La inhibición de serpina del crecimiento del tumor pancreático se asoció con una disminución significativa en los recuentos de MDSC de esplenocitos por citometría de flujo (P = 0,009), sin detectar cambios en otras subpoblaciones de esplenocitos. El tratamiento con Serp-1 y NSP también redujo significativamente la infiltración de macrófagos en los tumores (P=0,001). En resumen, dos serpinas antiinflamatorias redujeron la invasión de macrófagos inflamatorios y el crecimiento de células tumorales pancreáticas, lo que sugiere una posible eficacia terapéutica.