Ciencia y terapia del cáncer

El factor de empalme asociado a PTB (PSF) es una proteína multifuncional que participa en la represión de la transcripción, el procesamiento del premRNA y la reparación del ADN. La represión transcripcional por parte del PSF está mediada por su interacción con los receptores nucleares de hormonas. Sin embargo, el contexto fisiológico del PSF en relación con la señalización de los receptores nucleares aún no está claro. En esta revisión, nuestro estudio reciente identificó al PSF como una nueva proteína que interactúa con PPARγ y demostró que el PSF está involucrado en varios pasos regulatorios importantes de la proliferación de células de cáncer de colon. Recientemente, la expresión aberrante del PSF en células tumorales se ha relacionado con la resistencia a fármacos que se utilizan comúnmente en la terapia del cáncer. Por lo tanto, podría ser posible desarrollar y optimizar fármacos que inhiban el PSF y corrijan el empalme anormal, lo que da como resultado una mayor migración, invasión y proliferación de células tumorales. En esta revisión, resumimos el conocimiento actual de los mecanismos subyacentes al eje PSF-PPARγ y su papel en el control de la carcinogénesis colorrectal.

RP215 es un anticuerpo monoclonal generado contra un epítopo asociado a carbohidratos de las glicoproteínas denominado CA215, que consiste principalmente en proteínas de la superfamilia de inmunoglobulinas expresadas por células cancerosas, incluidos los receptores de antígenos, como las inmunoglobulinas y los receptores de células T. Dado que se demostró que RP215 induce la apoptosis e inhibe el crecimiento tumoral en modelos de ratones desnudos, se investigaron los efectos de RP215 y los anticuerpos contra los receptores de antígenos en las regulaciones genéticas de células de cáncer de ovario OC-3-VGH y de cuello uterino C-33A cultivadas mediante RT-PCR semicuantitativa. Para ambas líneas celulares, se encontró que RP215 y los receptores anti-antígeno regulan de manera similar y consistente una serie de genes, incluidos NFκB-1, IgG, P21, ciclina D1, P1 ribosomal y c-fos, con solo excepciones para EGFR y P0 ribosomal. Entre los genes del receptor tipo toll (TLR-2, -3, -4, -6, -7 y -9), se observaron niveles diferenciales de expresión génica en diferentes líneas celulares cancerosas. Se encontró que RP215 y los receptores anti-antígeno regulaban positivamente TLR-2 y/o TLR-3, mientras que los de TLR-4 y TLR-9 se regulaban negativamente para ambas células cancerosas. Con base en estas observaciones preliminares, se puede proponer que la apoptosis de las dos líneas celulares cancerosas fue inducida de manera similar por RP215 y los receptores anti-antígeno a través de regulaciones consistentes de los mismos grupos de genes. La inmunidad innata de las células cancerosas también puede verse afectada por cualquiera de estos anticuerpos a través de regulaciones unidireccionales de ciertos receptores tipo toll. Se obtuvieron excelentes correlaciones (R2=0,90-0,94) en términos de patrones de regulación génica afectados por cualquiera de estos ligandos de unión. Por lo tanto, la terapia anticancerígena del Mab RP215 puede estar relacionada, en parte, con los receptores de antígenos unidos a la superficie y/o los receptores tipo Toll en el sistema de inmunidad innata, todos los cuales pueden estar involucrados en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

Introducción: La nefropatía endémica (de los Balcanes) es una enfermedad renal crónica que afecta principalmente a las poblaciones rurales de los valles del Danubio. En ausencia de terapia de reemplazo renal, conduce a una insuficiencia renal fatal y se asocia significativamente con el carcinoma urotelial superior. En la actualidad, se acepta ampliamente la intoxicación del pan con ácidos aristolóquicos. Se considera que la fuente de esta sustancia tóxica es Aristolochia clematitis, una planta perenne que invade los campos de cultivo. La intoxicación con ácidos aristolóquicos se sugirió cuando se informaron cambios clínicos e histopatológicos similares a los observados en los pacientes de los Balcanes en varios casos de nefropatía en pacientes belgas expuestos involuntariamente a ácidos aristolóquicos durante una dieta de hierbas chinas. Luego, esas características clínicas e histopatológicas se reprodujeron en modelos experimentales de laboratorio.

Métodos: Utilizando metabonómica, una técnica dinámica emergente que permite un mapeo efectivo de alteraciones en los niveles de metabolitos endógenos en biofluidos y tejidos, evaluamos signos tempranos de toxicidad renal a partir de muestras de orina adicionales recolectadas en un modelo de rata de intoxicación con ácidos aristolóquicos.

Resultados: Los cambios en la composición de la orina fueron consistentes con un daño tubular proximal, probablemente iniciado por un defecto mitocondrial y una respuesta inapropiada al estrés oxidativo. El mismo enfoque metabonómico se aplicó al excedente de muestras de orina recolectadas de pacientes belgas y croatas en estudios clínicos y epidemiológicos, respectivamente. Permitió una clara discriminación de los pacientes belgas de una base de datos de voluntarios sanos. Por otro lado, se observó una tendencia a la discriminación al comparar muestras de orina recolectadas de individuos que vivían en regiones endémicas de Croacia en comparación con pueblos croatas no endémicos. Finalmente, cuando se incluyeron en el mismo análisis, tanto los pacientes belgas como los croatas mostraron firmas metabólicas urinarias similares, lo que sugiere una etiología común de ambas enfermedades.

La combinación de fármacos citotóxicos con inmunoterapia debería ser más eficaz que la monoterapia sola, ya que ambas modalidades terapéuticas pueden dirigirse a diferentes mecanismos. Además, la terapia combinada puede reducir los eventos adversos asociados con los fármacos citotóxicos. Se descubrió que el extracto hidrofílico tratado con butanol de Eriobotrya japonica (EJWR) modula las citocinas al mejorar la IL-12, el IFN-γ y el TNF-α in vitro e in vivo y dentro del microambiente tumoral. Esto se asoció con una mejora del tiempo de supervivencia de los ratones portadores de fibrosarcoma intraperitoneal de la arteria cerebral media (MCA FS). En el presente trabajo, evaluamos la combinación de EJWR con doxorrubicina (Dox) en la citotoxicidad del MCA FS utilizando un ensayo de reducción con bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio en ausencia y presencia de células del bazo o linfocitos Natural Killer (NK) de ratones portadores de tumores. Los resultados mostraron que Dox exhibió citotoxicidad leve para las células sanas del bazo y EJWR revirtió dicha citotoxicidad. Además, el aumento de las concentraciones de Dox indujo un 40% (p<0,01) de citotoxicidad de MCA FS. Este porcentaje aumentó significativamente al 60% con Dox 5 μM cuando se cocultivaron con células NK de ratones con tumores y aumentó aún más al 80% (p<0,01) cuando Dox se combinó con EJWR. El último aumento de la citotoxicidad fue significativamente (p<0,01) mayor que cada agente solo. Esta mejora se asoció con una producción significativa de TNF-α y la retención de los niveles de IFN-γ de los lisados ??de células NK. Esto concluyó que el inmunomodulador, EJWR, media la activación de NK y mejora la citotoxicidad de MCA FS inducida por Dox.

El carcinoma de células escamosas oral (COCE) es una neoplasia maligna agresiva que muestra un grado variable de comportamiento maligno. Para identificar firmas moleculares y establecer un nuevo modelo de diagnóstico para las neoplasias malignas orales, hemos identificado genes marcadores que representan fenotipos premalignos y malignos de lesiones de la mucosa oral. La expresión de genes marcadores se examinó mediante PCR cuantitativa con transcripción inversa. Luego, creamos modelos predictivos discriminatorios utilizando el análisis discriminante lineal de Fisher y la validación cruzada con exclusión de uno. Estos modelos fueron aplicables para los diagnósticos de leucoplasias premalignas (LP) y del estado de invasión para los COCE avanzados.

La evolución clínica de diversos tipos de cáncer también se ve influida por la respuesta inmunitaria del huésped. Nuestros datos preliminares obtenidos mediante análisis de citometría de flujo demuestran que el porcentaje de células T CD4+CD57+ en los linfocitos de sangre periférica fue mayor en los carcinomas de células escamosas de alto grado que en los de bajo grado. Además, la producción ex vivo de interferón (IFN)-γ inducida por lipopolisacáridos (LPS) a partir de células de sangre periférica fue mayor en los pacientes en estadio I y disminuyó gradualmente durante el curso de la progresión del carcinoma de células escamosas de alto grado hasta el estadio III. Estos niveles disminuidos en los estadios tempranos se correlacionaron inversamente con el tamaño del tumor.

En esta revisión, proponemos que el uso del estado inmunológico de los pacientes con CCE combinado con las firmas moleculares de los tejidos tumorales podría proporcionar índices valiosos para el diagnóstico de neoplasias malignas orales.