Ciencia y terapia del cáncer

El cáncer de colon es la tercera causa más común de cáncer, y los estudios epidemiológicos han demostrado que la obesidad aumenta el riesgo de cáncer de colon entre 1,5 y 2 veces, y que el cáncer de colon asociado a la obesidad representa entre el 14 y el 35 % de la incidencia total. Hasta ahora, se ha descubierto que la leptina es la única que promueve la motilidad y la invasión de las células de carcinoma. La adiponectina es otra hormona proteica importante secretada por los adipocitos diferenciados. Sin embargo, el efecto de la adiponectina sobre la migración de las células de carcinoma es en su mayor parte desconocido. En este estudio, descubrimos que la adiponectina aumentaba significativamente la locomoción de las células de carcinoma de colon SW480 humanas. Este efecto promigratorio está mediado por una activación de un bucle autocrino de interleucina-8 (IL-8) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), como se demostró mediante anticuerpos neutralizantes. El tratamiento de las células con estos anticuerpos específicos anuló por completo la locomoción promovida por la adiponectina. La transducción de señales intracelulares que subyace a este efecto implica la actividad de los factores de transcripción Stat-3 y el factor nuclear kappa B (NFκB), pero también la activación de la vía fosfatidilinositol-3-quinasa/Akt, como se ha demostrado mediante el uso de inhibidores específicos. El bloqueo de la activación de NFκB eliminó el efecto promigratorio de la adiponectina al inhibir la secreción de IL-8 y MCP-1. En este trabajo, informamos sobre una nueva función biológica de la adiponectina en la regulación de la progresión del cáncer de colon al estimular la migración de células tumorales a través de un bucle autocrino de IL-8 y MCP-1. Por lo tanto, nuestros hallazgos tienen posibles implicaciones clínicas, porque comprender el impacto de la adiponectina en la migración de células tumorales y los mecanismos de transducción de señales subyacentes es obligatorio para el desarrollo futuro de nuevas terapias para tratar el cáncer colorrectal asociado a la obesidad.

Antecedentes: Uno de los principales cambios epigenéticos en el cáncer humano es la metilación del ADN de los genes supresores de tumores que conduce al silenciamiento del gen que conduce a la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el estado de metilación del ADN de dichos genes puede servir como biomarcador epigenético para el pronóstico de la leucemia mieloide crónica humana. Material y métodos: Utilizamos la técnica MSP-PCR para el análisis de la metilación aberrante del promotor DAPK1 en 200 muestras de sangre venosa de LMC. Se realizó un análisis estadístico para evaluar las diferencias entre diferentes parámetros utilizando la versión 16.0 de SPSS. Resultados: Pudimos detectar 91/200 metilaciones del promotor (45,5%) en pacientes con LMC. El porcentaje de metilación detectada fue mayor en la fase blástica (63,07%) y en la fase acelerada (48,1%) que en la fase crónica (29,6%). Se observó una correlación significativa entre los estadios de LMC y la metilación aberrante de DAPK1. También encontramos una asociación significativa de la metilación de DAPK1 en el género y en pacientes con LMC con resistencia hematológica. Sin embargo, no se encontró correlación entre la metilación del promotor de DAPK1 y otros parámetros clínicos como la edad, el tipo de BCR-ABL y la trombocitopenia. Conclusión: En resumen, concluimos que el estado de metilación del gen DAPK1 está asociado con la fase avanzada de la LMC y puede estar relacionado con la progresión de la enfermedad en la leucemia mieloide crónica. Se necesitan más estudios en un mayor número de pacientes para explorar el papel de la metilación de DAPK1 en el pronóstico de la LMC.

Hay datos emergentes y convincentes de que ciertas células, administradas sistémicamente, tienen una propensión natural a migrar a tejidos cancerosos en modelos preclínicos. Ejemplos de tales células incluyen células madre neuronales, células madre mesenquimales de médula ósea, células madre de gelatina de Wharton del cordón umbilical [3] y células defensivas. Esta capacidad de migrar puede aprovecharse utilizando células como vehículos ocultos para transportar nanomateriales terapéuticos a tumores para facilitar la penetración, reducir la posible toxicidad, reducir las posibles consecuencias inmunitarias no deseadas y reducir la eliminación por el sistema reticuloendotelial (RES).

El etopósido es un fármaco conocido que se ha utilizado durante mucho tiempo en ensayos clínicos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. La acción beneficiosa del fármaco se puede utilizar en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, el linfoma y el cáncer de ovario. En este estudio examinamos el efecto del etopósido en la estructura morfológica del tejido renal. Los estudios demostraron que el tratamiento a largo plazo con etopósido administrado en dosis de 1 mg/kg ip durante un período de 8 semanas dio lugar a cambios histológicos asociados con túbulos contorneados proximales dilatados (PCT) con lumen agrandado (L) y vacuolización en su epitelio alrededor del núcleo. También se observa la aparición de necrosis y glomérulo atrofiado. Además, los estudios ultraestructurales mostraron la presencia de mitocondrias en segmentos y lumen con microvellosidades rotas. Además, los hallazgos bioquímicos en el riñón tratado con etopósido mostraron un aumento significativo en la glutatión-S-transferasa (GST), la glutatión peroxidasa (Gpx) y una disminución en las actividades de la glutatión reductasa (GR), la gamma glutamil transpeptidasa (GGT); sin embargo, el glutatión (GSH), la catalasa (CAT) y la peroxidación lipídica (contenido de MDA) mostraron una disminución no significativa. La enzima metabolizadora del fármaco, el citocromo p450 (Cyp450), no mostró cambios, mientras que el citocromo b5 (Cyp b5) mostró una disminución significativa. Por lo tanto, concluimos que el etopósido no causa un efecto nefrotóxico en el nivel de dosis dado.

A pesar de ser la principal causa de muerte por cáncer, aún no se ha establecido una terapia dirigida para el cáncer gástrico. La señalización de Wnt/β-catenina está altamente desregulada en cánceres de origen gastrointestinal, incluidos los cánceres gástricos. La estabilización y desregulación de β-catenina ocurre en múltiples niveles y, por lo tanto, es necesario identificar un espectro de inhibidores de Wnt para combatir la señalización desregulada de Wnt a nivel de varios objetivos y también en diferentes combinaciones. Desarrollamos un sistema de ensayo celular de cáncer gástrico basado en reportero de luciferasa para la detección de moduladores de la vía Wnt e identificamos nimesulida, un inhibidor conocido de COX-2 como un inhibidor de la vía de señalización de Wnt/β-catenina. El perfil integral de la vía de señalización reveló que la nimesulida podría inhibir la señalización de STAT3, IRF1 y RXR además de inhibir la cascada de señalización de Wnt/β-catenina-Myc-E2F. La nimesulida provoca un fuerte efecto antiproliferativo al promover la detención del ciclo celular en múltiples líneas celulares de cáncer gástrico. Se ha descubierto que la inhibición de la señalización de Wnt y STAT3 es independiente de la COX-2, mientras que la inhibición de las vías RXR e IRF1 se debe a la característica inhibidora de la COX-2 de la nimesulida. Mientras que la nimesulida es capaz de activar la señalización de Notch en las células de cáncer gástrico, el celecoxib inhibe las vías de señalización de Wnt, Myc, E2F, RXR, STAT3, MAPK y Notch en las células de cáncer gástrico. El análisis centrado en la vía de señalización del transcriptoma del cáncer gástrico reveló que la vía de señalización de Wnt, STAT3, IRF1 y RXR está altamente desregulada en la mayoría de los tumores gástricos e indica el potencial de la clase de fármacos nimesulida y celecoxib para terapias dirigidas contra el cáncer gástrico. La inhibición diferencial de la señalización múltiple por parte de la nimesulida y el celecoxib merece una mayor investigación.