Ciencia y terapia del cáncer

La nimesulida y el celecoxib inhiben múltiples vías oncogénicas en las células del cáncer gástrico

Abstract

Jayaprakash Periasamy, Muthulakshmi Muthuswami, Vignesh Ramesh, Thangaselvam Muthusamy, Amrita Jain, Chandrabose Karthikeyan, Piyush Trivedi, Rayala Suresh Kumar, Paramasamy Gunasekaran, Sun Young Rha, Partick Tan y Ganesan Kumaresan

A pesar de ser la principal causa de muerte por cáncer, aún no se ha establecido una terapia dirigida para el cáncer gástrico. La señalización de Wnt/β-catenina está altamente desregulada en cánceres de origen gastrointestinal, incluidos los cánceres gástricos. La estabilización y desregulación de β-catenina ocurre en múltiples niveles y, por lo tanto, es necesario identificar un espectro de inhibidores de Wnt para combatir la señalización desregulada de Wnt a nivel de varios objetivos y también en diferentes combinaciones. Desarrollamos un sistema de ensayo celular de cáncer gástrico basado en reportero de luciferasa para la detección de moduladores de la vía Wnt e identificamos nimesulida, un inhibidor conocido de COX-2 como un inhibidor de la vía de señalización de Wnt/β-catenina. El perfil integral de la vía de señalización reveló que la nimesulida podría inhibir la señalización de STAT3, IRF1 y RXR además de inhibir la cascada de señalización de Wnt/β-catenina-Myc-E2F. La nimesulida provoca un fuerte efecto antiproliferativo al promover la detención del ciclo celular en múltiples líneas celulares de cáncer gástrico. Se ha descubierto que la inhibición de la señalización de Wnt y STAT3 es independiente de la COX-2, mientras que la inhibición de las vías RXR e IRF1 se debe a la característica inhibidora de la COX-2 de la nimesulida. Mientras que la nimesulida es capaz de activar la señalización de Notch en las células de cáncer gástrico, el celecoxib inhibe las vías de señalización de Wnt, Myc, E2F, RXR, STAT3, MAPK y Notch en las células de cáncer gástrico. El análisis centrado en la vía de señalización del transcriptoma del cáncer gástrico reveló que la vía de señalización de Wnt, STAT3, IRF1 y RXR está altamente desregulada en la mayoría de los tumores gástricos e indica el potencial de la clase de fármacos nimesulida y celecoxib para terapias dirigidas contra el cáncer gástrico. La inhibición diferencial de la señalización múltiple por parte de la nimesulida y el celecoxib merece una mayor investigación.