Ciencia y terapia del cáncer

La osteopontina (OPN) es una fosfoproteína secretada que desempeña un papel fundamental en la metástasis de los cánceres de colon, hígado y mama. La vía canónica para la señalización de OPN se centra en sus interacciones de unión con los receptores de integrina y CD44 de la superficie celular. Sin embargo, las características de unión de OPN a los receptores de integrina y CD44 no se han examinado previamente. En este artículo, utilizando células de cáncer de mama MDA-MB231 y células de cáncer de hígado SK-Hep-1, determinamos las características de unión relativas del ligando OPN a sus receptores de integrina y CD44 de la superficie celular. Las KD aparentes para la unión a CD44 fueron 56 μM y 49 μM y para la integrina fueron 18 μM y 17 μM, en SK-Hep-1 y MDA-MB231, respectivamente. La relación CD44/integrina de la OP N unida fue de 1,3 y 3,8 en SK-Hep-1 y MDA-MB231, respectivamente. Nuestros resultados indican que la OPN se une a los receptores que reconoce con afinidades sustancialmente diferentes, la expresión del receptor varía entre los tipos de células y se producen interacciones significativas de la OPN en la superficie celular que son independientes de la integrina y del CD44. Estas interacciones no caracterizadas pueden revelar información importante sobre el papel de la OPN en la metástasis del cáncer.

Para proporcionar fusiones de imágenes clínicamente más convenientes para la radioterapia adaptativa (ART), se desarrolló un marco de registro de imágenes automático rígido y deformable (AIRF) para la visualización multimodal de múltiples imágenes cronológicas y múltiples planes de radioterapia (RT). Nuestro marco de registro de imágenes híbrido, AIRF, utiliza un método de registro rígido más rápido pero menos preciso para proporcionar un registro inicial, seguido de un método de registro deformable más lento pero más preciso para ajustar el registro final. También se emplea un enfoque de resolución múltiple en el proceso de registro de imágenes para mejorar aún más la precisión, la solidez y la eficiencia del registro. Se proporciona visualización de volumen para guiar el proceso de registro automático de imágenes porque puede reducir el error de posicionamiento global que resulta de una presentación visual 3D parcial en las tres vistas planas ortogonales convencionales (axial, sagital y coronal). El AIRF puede alinear automáticamente múltiples imágenes volumétricas de pacientes tomadas durante un período prolongado de tiempo y puede fusionar múltiples planes de radioterapia basados ??en diferentes imágenes de tomografía computarizada (TC) de planificación. Ofrece visualización volumétrica tridimensional ilustrativa, registro híbrido de imágenes rígidas y deformables y transferencia automática de modelos de distribución de dosis de radioterapia y estructura de radioterapia, como objetivos de tratamiento y órganos en riesgo (OAR) en imágenes cronológicas. El AIRF puede registrar automáticamente múltiples conjuntos de datos de imágenes volumétricas de pacientes tomadas durante un período prolongado de tiempo y puede fusionar múltiples planes de radioterapia basados ??en diferentes imágenes de TC de planificación para radioterapia 4D o adaptativa.

Los factores de riesgo tradicionales del cáncer de mama explican sólo una fracción de los casos. Las causas de las tendencias en la incidencia del cáncer de mama no se comprenden completamente. La incidencia del cáncer de mama y las tasas de mortalidad disminuyen con las condiciones ambientales que promueven la síntesis de vitamina D en la piel humana, incluidas las latitudes más bajas y la mayor exposición personal a la luz solar. Se investiga la asociación de la variabilidad temporal en la incidencia del cáncer de mama con los cambios en la nubosidad, que disminuyen la síntesis humana de vitamina D. Se calcula la asociación entre los cambios temporales en la incidencia del cáncer de mama y en la nubosidad otoñal de los años anteriores utilizando datos de los Estados Unidos. Existe una correlación de 0,96 (IC del 95 % = 0,92-1) entre la serie temporal de incidencia del cáncer de mama en el grupo de edad de 70 a 79 años y la nubosidad media en octubre durante los 20 años anteriores. Un modelo empírico para la incidencia del cáncer de mama utilizando la nubosidad otoñal en los años anteriores captura un rápido aumento de la incidencia del cáncer de mama en la década de 1980 y parte de su variabilidad interanual. El aumento de la nubosidad otoñal se asocia con un aumento de la incidencia posterior del cáncer de mama. El mecanismo propuesto incluye el bloqueo de la radiación ultravioleta solar por las nubes espesas y la disminución de la síntesis de vitamina D en la piel humana. Los hallazgos sugieren una nueva conexión entre la variabilidad climática y la salud humana.

La toxicidad cutánea es el efecto adverso más frecuente asociado al uso de inhibidores del EGFR. La dermatitis por radiación se produce en algún grado en la mayoría de los pacientes que reciben radioterapia, ya sea sola o en combinación con inhibidores del EGFR. Los efectos de ambas toxicidades podrían ser aditivos porque la zona de piel irradiada en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) es la misma área en la que es más frecuente la erupción cutánea similar al acné relacionada con los inhibidores del EGFR. Este artículo resume los principales temas discutidos durante un simposio que tuvo lugar en Madrid en enero de 2009, en el que se revisó el manejo de la toxicidad cutánea y la dermatitis por radiación en pacientes con SCCHN. La selección de las medidas de control más adecuadas se discutió en un debate interactivo con la audiencia utilizando cinco informes de casos. Se concluyó que el establecimiento temprano de medidas preventivas adecuadas y el manejo apropiado tanto de la erupción cutánea similar al acné relacionada con los inhibidores del EGFR como de la dermatitis por radiación en pacientes con SCCHN sometidos a tratamiento concomitante evitarán la interrupción del tratamiento, lo que potencialmente permitirá un mejor control locorregional de la enfermedad.

Resumen: La plataforma Illumina BeadArray (Illumina Inc.) está desempeñando un papel cada vez más importante en la investigación del cáncer. MBCB, un paquete R diseñado para su uso en datos de Illumina Bead-Array, permite que los datos de microarrays se procesen previamente mediante varios métodos estadísticos basados ??en modelos. Estos métodos de corrección de fondo basados ??en modelos han demostrado ser una mejora significativa con respecto a los métodos tradicionales proporcionados por Illumina en su software BeadStudio. MBCB acepta los datos resumidos de tipo de perla; los datos se pueden normalizar y corregir de fondo de una manera estadísticamente eficiente. En comparación con el popular enfoque de corrección de fondo Robust multi-array (RMA) y el método de corrección de fondo predeterminado proporcionado por Illumina, MBCB ha demostrado conducir a una determinación más precisa de la expresión genética y una mejor interpretación biológica de los datos de Illumina BeadArray. El software desarrollado facilitará la investigación biomédica molecular, especialmente la del cáncer. Disponibilidad: Este paquete estará disponible próximamente en Bioconductor. Las instrucciones de uso se incluyen con el paquete.

El proceso de selección de posibles fármacos contra el cáncer implica ensayos preclínicos y clínicos (EC) costosos y que consumen mucho tiempo antes de que un fármaco sea aprobado para uso clínico (EC). En la actualidad, existe un “cuello de botella” en la transición EC/EC porque muchos fármacos que mostraron resultados prometedores durante la investigación preclínica no pasaron los ensayos clínicos. Especulamos que los parámetros de punto final (la concentración inhibitoria 50 (IC50) o la concentración letal 100 (CL100)) utilizados comúnmente en ensayos de proliferación para períodos de corto plazo (24-72 h) no son útiles para predecir el efecto antiproliferativo in vivo, especialmente durante los ensayos clínicos. Proponemos el uso de un parámetro, la concentración de recrecimiento 0 (RC0), que definirá la concentración y el tiempo necesarios para matar el 100 % de las células y evitar el recrecimiento cuando se retira el fármaco. La RC0 podría introducir un nuevo cuello de botella en la etapa preclínica, “cuello de botella preclínico”, que seleccionará fármacos con más posibilidades de pasar los ensayos clínicos y mejorará la tasa de éxito de los programas de detección del cáncer. Nuestra propuesta está respaldada por experimentos realizados con las líneas de células de glioma humano DBTRG-05MG expuestas a incubación a corto y largo plazo con tres inhibidores de la replicación del ADN diferentes (afidicolina, hidroxiurea y etopósido) y un análisis retrospectivo de ensayos clínicos para estos fármacos.

El objetivo del presente estudio es identificar un sistema de expresión eficaz y eficiente para la purificación de la proteína antiangiogénica recombinante tumstatina. La secuencia que codifica el dominio no colagenoso carboxiterminal de la cadena β3 del colágeno tipo IV, a3(IV)NC1 (tumstatina), se aisló del tejido placentario humano y se clonó en tres vectores de expresión diferentes pET22b, pcBFT y pAcHLTA para expresarlo en bacterias, células de mamíferos y células de insectos Sf-9 respectivamente. Los perfiles de expresión y purificación de tumstatina se evaluaron mediante tinción de Coomassie e inmunotransferencia, y la eficiencia se determinó en función de los rendimientos de proteína soluble. Nuestros resultados indican que el sistema de expresión de baculovirus fue eficiente para rendimientos escalables de proteína soluble que podría purificarse en su forma biológicamente activa. Esta tumstatina expresada en baculovirus se utilizó para evaluar sus funciones antiangiogénicas y antitumorógenas, como la inhibición de la proliferación de células endoteliales, la viabilidad celular, la migración, la formación de tubos, la traducción de proteínas dependiente de la tapa y el mecanismo de señalización asociado, incluido el estudio de tumores in vivo. Nuestros enfoques evaluados utilizando un sistema de expresión de baculovirus modificado muestran una alta expresión y un alto rendimiento de tumstatina biológicamente activa, en comparación con dos sistemas de expresión, lo que indica que el sistema de expresión de baculovirus es un método ideal para la producción en masa de tumstatina soluble que se necesita para ensayos preclínicos y clínicos.

La terapia con radionúclidos internos (TRT) dirigida sería una alternativa eficaz a las terapias actuales para el tratamiento del melanoma diseminado. En nuestra institución, se ha desarrollado una clase de yodobenzamidas como potentes agentes buscadores de melanomas. Esta revisión describió las validaciones preclínicas de una molécula derivada de quinoxalina (ICF01012) como trazador para la aplicación de TRT. Se seleccionó por su alta, específica y duradera captación en el tumor con una rápida eliminación de los órganos no diana, lo que proporciona parámetros dosimétricos adecuados para la TRT. Un estudio in vivo extendido de los perfiles metabólicos confirmó una concentración tumoral duradera de la forma de la molécula inalterada. Además, la especificidad de melanina de ICF01012 se determinó mediante un ensayo de unión con melanina sintética e in vivo mediante imágenes SIMS. Luego, demostramos in vivo que el tratamiento con [131I] ICF01012 inhibió drásticamente el crecimiento de los tumores B16F0, B16Bl6 y M4Beu, mientras que el tratamiento con [131I] NaI o ICF01012 no marcado no tuvo un efecto significativo. El análisis histológico mostró que las células tumorales residuales exhiben una pérdida significativa de agresividad después del tratamiento. Este efecto antitumoral se asoció con un alargamiento del tiempo de supervivencia de los ratones tratados y una inhibición de la diseminación pulmonar para el modelo B16Bl6. Los resultados presentados aquí respaldan el concepto de TRT utilizando un derivado de yodoquinoxalina marcado con [131I] para un tratamiento eficaz del melanoma.