Ciencia y terapia del cáncer

Las células cancerosas utilizan un metabolismo celular desregulado para aprovechar las ventajas de supervivencia y crecimiento. El metabolismo energético tumoral único se presenta como un objetivo prometedor para la quimioterapia. Se ha desarrollado un conjunto de agentes dirigidos al metabolismo energético tumoral después de varias décadas de esfuerzos. Esta revisión cubrirá el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, las vías PI3K/AKT/mTOR, HIF-1 y glutamina en el metabolismo energético tumoral, y cómo se están explotando para tratamientos y terapias mediante prometedores medicamentos preclínicos o clínicos que se están desarrollando o investigando. Además, se plantea la hipótesis de que la acidificación del microambiente extracelular tumoral es el resultado del metabolismo tumoral activo. Esto implica que el pH extracelular tumoral (pHe) puede ser un biomarcador para evaluar la eficacia de las terapias dirigidas al metabolismo tumoral. También se discuten varios métodos de imágenes moleculares translacionales (PET, MRI) para interrogar la acidificación tumoral y su supresión.

La vacunación tumoral basada en células dendríticas (CD) tiene un gran potencial y se está estudiando intensamente en la inmunoterapia del cáncer. Aunque la vacunación con CD puede dar lugar a una ventaja de supervivencia como se ha demostrado en varios tipos de cáncer, todavía hay margen de mejora. Por lo tanto, las vacunas de CD actuales urgen una optimización rigurosa con el fin de aumentar sus capacidades de estimulación inmunológica para la inducción de inmunidad antitumoral. En este contexto, las estrategias en las que se incorpora el mecanismo de transpresentación de la interleucina (IL) 15 parecen ser de gran valor debido al potencial activador de la IL-15 hacia las células que expresan IL-15Rβγ, como los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (NK). En los últimos 5 años, nuestro grupo de investigación diseñó diferentes estrategias para generar CD que expresan IL-15 con propiedades superiores de activación de células T y NK. En esta revisión, describimos brevemente el diseño de nuestra última vacuna de células dendríticas (DC), en la que las DC se modifican genéticamente para transpresentar IL-15 mediante electroporación de ARNm, y analizamos la capacidad de esta vacuna de DC recientemente diseñada para activar las células NK y los CTL. En general, las DC transpresentadoras de IL-15 muestran el potencial de activar la inmunidad antitumoral y son candidatas prometedoras para la inmunoterapia contra el cáncer basada en DC.

Objetivo: El carcinoma de cuello uterino es el cáncer más común que afecta a las mujeres en los países en desarrollo. La quimiorradiación concurrente ha seguido siendo el único tratamiento definitivo disponible en las etapas avanzadas. El estudio se planificó para aprovechar la radiosensibilización acumulada debido a la quimioterapia en el momento de la braquiterapia, cuando se aplica aproximadamente el cuarenta por ciento de la dosis total del tumor.
Materiales y métodos: Se inscribieron 64 pacientes con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado (estadio FIGO IIB a IVA) desde julio de 2011 hasta mayo de 2013 para quimioterapia concurrente y braquiterapia intracavitaria después de completar la quimioterapia concurrente y la radioterapia de haz externo seguida de 3 inserciones de braquiterapia separadas por una semana por la unidad de braquiterapia Flexitron en el punto A, para cada aplicación fueron 6 Gy por HDR. Se administró cisplatino (35 mg/m2) un día antes de la braquiterapia en cada aplicación.
Resultados: En un seguimiento medio de 19 meses (rango de 8 a 30 meses) se encontró una tasa de respuesta clínica completa del 89% a los 3 meses de seguimiento. Se registraron efectos secundarios agudos como náuseas y vómitos de grado I y II en un 55% y 28% respectivamente, no se encontró disfunción renal ni trombocitopenia. Ningún paciente presentó toxicidad de grado IV o potencialmente mortal. La supervivencia general y la supervivencia libre de enfermedad después de 30 meses de seguimiento son del 88% y 75% respectivamente.
Conclusión: El uso de quimioterapia concurrente con braquiterapia es eficaz y factible con una toxicidad aceptable para el carcinoma localmente avanzado del cuello uterino.

Antecedentes: El cáncer de pulmón es uno de los cánceres más letales y comunes en el mundo, causando hasta 3 millones de muertes anualmente. Los medicamentos quimioterapéuticos que se han utilizado en el tratamiento del cáncer de pulmón incluyen cisplatinopemetrexed, cisplastina-gencitabina, carboplatino-paclitaxel y crizotinib. El trióxido de arsénico (ATO) se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Sin embargo, sus efectos sobre el cáncer de pulmón no se conocen. Nuestra hipótesis es que el ATO también puede tener una bioactividad contra el cáncer de pulmón, y sus mecanismos de acción pueden involucrar apoptosis, daño del ADN y cambios en proteínas relacionadas con el estrés en células de cáncer de pulmón.
Métodos: Para probar la hipótesis establecida anteriormente, se utilizaron células de carcinoma de pulmón (A549) como modelo de prueba. Los efectos del ATO se examinaron realizando una tinción nuclear con 6-diamidina-2 fenilindol (DAPI) para la caracterización morfológica de la apoptosis, un análisis de citometría de flujo para la apoptosis temprana y un análisis de transferencia Western para las proteínas relacionadas con el estrés (Hsp70 y cfos) y las expresiones de proteínas apoptóticas. Además, se utilizó el ensayo de electroforesis en gel de células individuales (Comet) para evaluar el efecto genotóxico.
Resultados: La apoptosis inducida por ATO se evidenció por la condensación de la cromatina y la formación de cuerpos apoptóticos, como se reveló por la tinción nuclear con DAPI. Se observó encogimiento celular y formación de vesículas en la membrana a 4 y 6 μg/ml de ATO. Los datos del análisis Western blot revelaron un aumento significativo dependiente de la dosis (p < 0,05) en la expresión de las proteínas Hsp 70, caspasa 3 y p53, y una disminución significativa (p < 0,05) en la expresión de las proteínas cfos y bcl-2 a 4 y 6 μg/ml de ATO. Hubo una ligera disminución en la expresión de la proteína citocromo c a 4 y 6 μg/ml de ATO. Los datos del ensayo Comet revelaron aumentos significativos dependientes de la dosis en los porcentajes de daño del ADN, longitudes de cola de cometa y momento de cola de cometa.
Conclusión: En conjunto, nuestros resultados indican que el ATO es citotóxico para las células de cáncer de pulmón y su bioactividad está asociada con daño oxidativo, cambios en la morfología celular y apoptosis.