Ciencia y terapia del cáncer

A pesar de los notables avances logrados en la definición de la patogenia del tumor de ovario durante las dos últimas décadas, la supervivencia a los 5 años de estas pacientes es muy baja, y el 80% de ellas sucumbe a su enfermedad resistente. Comprender los determinantes clave de esta resistencia es de suma importancia si se quiere mejorar el pronóstico de este tumor. Aquí se resume el papel de las células madre cancerosas y la transición epitelial a mesenquimal (EMT) en la determinación de la recurrencia tumoral en el cáncer de ovario. De hecho, la existencia y, lo que es más importante, la adquisición de rasgos de células madre por parte de las células tumorales tanto durante la progresión del tumor como durante el tratamiento podrían explicar la capacidad de estas células para dar lugar a la recurrencia del tumor y ser resistentes al tratamiento.

El mesotelioma maligno (MM) es un cáncer mortal causado por la exposición al amianto que está aumentando en todo el mundo. El diagnóstico temprano de este cáncer es muy difícil y el MM es en su mayoría resistente a las terapias convencionales. Una serie de factores pueden ser responsables del desarrollo del MM y de la concesión de resistencia a los medicamentos a este cáncer. La comprensión de estos procesos será importante para diseñar enfoques terapéuticos para el MM. En esta revisión se analizan algunos de los enfoques convencionales y actuales para la terapia del MM.

La vasohibina-1 (VASH1) es un inhibidor endógeno de la angiogénesis producido por el endotelio. Aquí examinamos la eficacia de la transferencia local del gen VASH1 mediada por adenovirus para el tratamiento antiangiogénico del cáncer. Cuando el vector de adenovirus no proliferativo que codifica el gen VASH1 humano (AdhVASH1) se inyectó localmente en la cavidad peritoneal y luego se inocularon células de cáncer de ovario HM-1 en la cavidad peritoneal, observamos una inhibición significativa de la angiogénesis tumoral. Sin embargo, para nuestra sorpresa, cuando las células HM-1 se infectaron con AdhVASH1 (HM-1/hVASH1) y luego se inocularon en ratones, observamos un aumento paradójico de la angiogénesis tumoral y el crecimiento tumoral. Para explorar el mecanismo de esta angiogénesis tumoral aumentada, investigamos la expresión de varios reguladores de la angiogénesis. El nivel de estimuladores de la angiogénesis como VEGF y FGF-2 no varió; Sin embargo, hemos observado una marcada regulación negativa de un inhibidor de la angiogénesis, concretamente la proteína 10 inducible por interferón-γ (IP-10). Además, esta regulación negativa de IP-10 y el aumento de la angiogénesis tumoral no se observaron cuando se inocularon células HM-1/hVASH1 en ratones con inmunodeficiencia combinada grave. Nuestro análisis actual revela que existe una interacción mutua entre dos inhibidores de la angiogénesis; VASH1 e IP-10, y la reacción inmunitaria podría ser responsable de esta interacción a través de un mecanismo hasta ahora desconocido. También revela la importancia de la IP-10 endógena en los tumores, ya que la regulación negativa de IP-10 da como resultado el aumento paradójico de la angiogénesis tumoral. Se debe tener cuidado cuando el gen VASH1 se transfiere transitoriamente a células cancerosas para el tratamiento antiangiogénico.

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias malignas humanas más letales y se han logrado pocos avances en su tratamiento en las últimas décadas. Históricamente, la quimioterapia o la radioterapia no proporcionaron un beneficio de supervivencia significativo en el cáncer de páncreas avanzado. Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos. Como existe una fuerte evidencia de que la terapia con vacunas contra el cáncer de páncreas provoca respuestas inmunitarias antitumorales, los científicos han tratado de estimular las actividades antitumorales del sistema inmunológico para luchar contra el cáncer de páncreas, pero no han alcanzado el resultado esperado. El cáncer de páncreas activa tanto las respuestas inmunitarias antitumorales como los mecanismos inmunosupresores que conducen al desarrollo y progresión del tumor. Esta acción se logra a través de la movilización y activación de células inmunosupresoras (CAF), DC tolerogénicas, MDSC, TAM, células Treg y factores solubles derivados de células cancerosas que promueven la inducción de tolerancia a través de la generación de la cadena α CD4+ del subconjunto IL-2R (CD25)+forkhead box P3 (Foxp3). Además, las células de cáncer de páncreas modulan el sistema inmunológico y evitan la detección por el sistema inmunológico efector mediante la producción de citocinas inmunosupresoras (p. ej., TGF-β, IL-10 e IL-6), expresando moléculas de superficie que median la supresión inmunológica (p. ej., factores de crecimiento endotelial vascular [VEGF], ligando Fas [Fas-L], ligando de muerte programada 1 [PD-L1], indolamina-2 y 3-dioxigenasa [IDO]). La identificación de antígenos asociados al cáncer de páncreas ha impulsado el desarrollo de estrategias de tratamiento basadas en la vacunación. La terapia con vacunas se basa en la administración de preparaciones biológicas que incluyen un antígeno que se expresa específicamente en células malignas, lo que aumenta la capacidad natural del sistema inmunológico para reaccionar contra las células neoplásicas. Las vacunas potentes estimulan la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas, lo que impulsa la expansión de células T efectoras y de memoria específicas del antígeno. Además, la modulación inmunológica y el entorno inmunosupresor del cáncer de páncreas se pueden superar mejorando la eficacia de la vacuna mediante una terapia combinatoria. En este artículo, analizamos los recientes esfuerzos preclínicos y clínicos en pos de una terapia con vacunas para el cáncer de páncreas diseñada para atacar los antígenos asociados al cáncer de páncreas y provocar una respuesta antitumoral in vivo .