Ciencia y terapia del cáncer

Antecedentes: El cáncer de mama y de ovario son los cánceres más comunes entre las mujeres heterogenéticamente diversificadas. Es bastante difícil categorizar a la población con alto riesgo de cáncer de mama utilizando la información genética de pares porque una mutación particular puede encontrarse en la misma familia o en diferentes familias. Se han descubierto varias mutaciones en toda la longitud del gen BRCA1, y categorizar su patogenicidad es un gran desafío. Los portadores de mutaciones BRCA1 tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer. En la base de datos de cáncer de mama BIC, se han informado aproximadamente 1.500 variantes genéticas. Es muy difícil caracterizar cada una de las mutaciones informadas. Dadas las complejidades en la caracterización de las mutaciones, decidimos investigar la base funcional asociada con las mutaciones, en lugar de analizar cada mutación.

Materiales y métodos : Los dominios BRCT de BRCA1 se clonaron, expresaron y purificaron utilizando el sistema de expresión bacteriana de e-coli. Las mutaciones se generaron utilizando técnicas de mutagénesis dirigida al sitio y todas las mutaciones se verificaron mediante secuenciación. La estructura secundaria del mutante se caracterizó mediante dicroísmo circular (CD) y espectroscopia de fluorescencia. Se realizaron simulaciones de dinámica molecular utilizando el software Desmond. Las interacciones hidrofóbicas y los enlaces de hidrógeno de las moléculas acopladas se compararon utilizando el programa LigPlot.

Resultados: Se descubrieron mutaciones genéticas en todo el gen BRCA1, y la mayoría de las mutaciones patógenas estaban enterradas en el núcleo hidrofóbico y desestabilizaban el dominio BRCT del gen BRCA1. Este dominio BRCT inestable desestabilizó el gen BRCA1 en su totalidad, lo que dio lugar a una pérdida de función. Concluimos que la patogenicidad de cada una de las mutaciones en el dominio BRCT se puede categorizar en función de su capacidad para desestabilizar las interacciones hidrofóbicas. Aunque dicha inestabilidad no es suficiente para predisponer a alguien al cáncer, proporciona una base para formular un concepto para el asesoramiento genético y la terapia dirigida.

El objetivo de este estudio es comprobar las similitudes de la expresión génica diferencial de 11 genes en tejido de cáncer de mama y muestras de sangre del mismo individuo para la detección temprana del cáncer de mama. Hemos investigado la expresión génica diferencial mediante qRT-PCR en tejidos tumorales de 20 pacientes con cáncer de mama y la muestra de sangre correspondiente. En nuestro análisis, los niveles de ARNm de BRCA2, HER-2, ER, PR, MET y BRAF se sobreexpresaron significativamente en los tejidos tumorales. Los niveles de ARNm de ER y PR no se detectaron en ninguna de las muestras de sangre periférica, mientras que los niveles de ARNm de KRAS y PTEN no se detectaron en ninguno de los tejidos tumorales. HER-2 (45%), EGFR (40%) y PI3KCA (30%). Los niveles de ARNm de KRAS y PTEN se sobreexpresaron significativamente en la sangre periférica. En el análisis de correlación, la expresión de la mayoría de los genes se alteró significativamente en los grados II y III en los tejidos, mientras que en las mujeres premenopáusicas la expresión de ARNm fue significativamente alta en los grados II y III y en los tumores negativos a ER/PR. Nuestros resultados sugieren que la expresión diferencial de los genes BRCA2, ER, PR, PI3KCA, MET y BRAF a niveles de ARNm no mostró valor diagnóstico como marcador de células tumorales circulantes en el cáncer de mama. La qRT-PCR puede ser un método alternativo adecuado para la determinación del estado del ARNm de HER-2, EGFR, PI3KCA KRAS y PTEN en la sangre de pacientes con cáncer de mama. Las mujeres premenopáusicas con alto grado (grado II y III) y casos negativos para ER/PR pueden estar asociadas con proliferación/metástasis, alta tasa de recurrencia y mal pronóstico.

El cisplatino es uno de los fármacos anticancerígenos más utilizados debido a su capacidad de dañar el ADN e inducir la apoptosis. Sin embargo, los informes cada vez mayores de efectos secundarios y resistencia a los fármacos indican la limitación del cisplatino en la terapéutica del cáncer. Estudios recientes demostraron que la inhibición de las uniones en hendidura disminuye el efecto citotóxico y contribuye a la resistencia a los fármacos. Por lo tanto, la identificación de moléculas que contrarresten la inhibición de las uniones en hendidura sin disminuir el efecto anticancerígeno del cisplatino podría utilizarse en el tratamiento combinado, potenciando la eficacia del cisplatino y previniendo la resistencia. Este estudio investiga los efectos del tratamiento combinado de cisplatino y PQ1, un potenciador de las uniones en hendidura, en células de cáncer de mama T47D. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento combinado de PQ1 y cisplatino aumentó la comunicación intercelular de las uniones en hendidura (GJIC), así como las expresiones de conexinas (Cx26, Cx32 y Cx43), y posteriormente disminuyó la viabilidad celular. Ki67, un marcador de proliferación, disminuyó en un 75% con el tratamiento combinado. La expresión de factores proapoptóticos (caspasa-3/-8/-9 escindida y bax) aumentó con el tratamiento combinado con PQ1 y cisplatino, mientras que el factor prosupervivencia, bcl-2, disminuyó con el tratamiento combinado. Nuestro estudio demuestra por primera vez que el tratamiento combinado con potenciadores de uniones en hendidura puede contrarrestar la inhibición inducida por cisplatino de la comunicación intercelular en las uniones en hendidura y la reducción de la expresión de conexinas, aumentando así la eficacia del cisplatino en las células cancerosas.

Las células cancerosas continúan creciendo y dividiéndose sin sufrir apoptosis. p53, una proteína supresora de tumores, actúa como punto de control en la prevención del cáncer al inducir a las células anormales a que cometan apoptosis. p53 puede inducir vías de apoptosis tanto extrínsecas como intrínsecas y también puede inducir la apoptosis al actuar directamente sobre las mitocondrias. La regulación de la concentración de p53 en la célula es muy crítica y está regulada por Mdm2, que desencadena la degradación a través de la ubiquitinilación. Teniendo en cuenta el papel de p53 en la prevención del cáncer, se pueden desarrollar muchas estrategias efectivas para combatirlo mejorando la función o la estabilidad de p53.

Antecedentes: El cáncer de mama inflamatorio (IBC) es un tipo agresivo de enfermedad de cáncer de mama que tiene una alta incidencia en Egipto que en los países occidentales. Se caracteriza por una progresión rápida, participación de émbolos linfáticos dérmicos y una amplia participación de los ganglios linfáticos. Se necesitan estudios básicos y translacionales para definir la biología de la enfermedad de IBC e identificar biomarcadores específicos que se han visto limitados por la escasez de muestras de pacientes. Por lo tanto, el estudio actual tuvo como objetivo introducir el nivel de actividad de la telomerasa como un nuevo marcador de diagnóstico para el cáncer de mama y específicamente para el IBC para diferenciarlo del no IBC. Métodos: Se inscribieron pacientes con cáncer de mama de los hospitales de la Universidad Ain Shams en El Cairo, divididos en dos grupos: IBC (n = 26) y no IBC (n = 27). Las muestras de tejido se recolectaron durante la mastectomía radical modificada. El ensayo TRAP (protocolo de amplificación de repetición de telomerasa) se utilizó para evaluar la actividad de la telomerasa en muestras de tejido de cáncer de mama inflamatorio y no inflamatorio. Se utilizó inmunohistoquímica para investigar la expresión de la subunidad hTERT de la telomerasa en muestras de tejido incluidas en parafina de ambos tipos de pacientes. Resultados: El IBC mostró una actividad de telomerasa que varió de 12,2 a 367,1 unidades con un valor medio de 78 y un valor mediano de 43, mientras que la actividad de telomerasa en no IBC varió de 6,1 a 109,34 unidades con un valor medio de 41,1 y un valor mediano de 24. Por otro lado, los tejidos normales mostraron una actividad de telomerasa por debajo de 5 (P < 0,001). Usando inmunohistoquímica, la expresión de hTERT fue mayor en IBC que no IBC y ninguna expresión en los tejidos normales. Además, se encontró una correlación leve positiva entre la actividad de la telomerasa y el número de ganglios linfáticos metastásicos tanto en IBC (r = 0,53) como en no IBC (r = 0,54). Conclusiones: La telomerasa podría ser un marcador prometedor a nivel diagnóstico y terapéutico en cáncer de mama y específicamente en IBC.
 

 

 

Objetivo: Las reacciones cutáneas agudas graves inducidas por la radiación se producen en una proporción significativa de mujeres que reciben radioterapia para el cáncer de mama. Anteriormente demostramos que los apósitos Mepilex Lite reducían la gravedad del eritema. Aquí informamos su efecto sobre la gama completa de reacciones cutáneas en 74 pacientes con cáncer de mama después de una mastectomía.
 
Métodos: Se reclutó un total de 80 mujeres de cuatro hospitales de Nueva Zelanda y 74 mujeres contribuyeron con un conjunto completo de datos para el análisis. La primera zona de piel de la pared torácica que desarrolló eritema se dividió aleatoriamente en dos mitades similares; una mitad se trató con apósitos Mepilex Lite y la otra mitad con crema acuosa. Las reacciones cutáneas se evaluaron utilizando la Escala de evaluación de reacciones cutáneas inducidas por la radiación.
 
Resultados: En comparación con la crema acuosa, los apósitos Mepilex Lite no redujeron significativamente la incidencia de descamación húmeda, pero sí redujeron la gravedad general de las reacciones cutáneas en un 41% (p<0,001), la puntuación media de descamación húmeda en un 49% (p=0,043) y la suma del tiempo de descamación húmeda de todos los parches en un 28%, de 25 a 18 semanas. La mayoría de los pacientes prefirieron los apósitos, los encontraron fáciles de usar y muy cómodos de llevar.