Revista de bioanálisis y biomedicina

Una mutación por inserción en el marco de lectura del gen SPG11 causa paraplejía espástica autosómica recesiva con cuerpo calloso delgado en una familia turca con una edad tardía de aparición del fenotipo

Abstract

Chiranjeevi Bodda, Moneef Shoukier, Shyamal Mosalaganti, Inga Zerr, Maren Breithaupt, Sara M Pilgram y Ashraf U Mannan

La paraplejía espástica hereditaria recesiva con cuerpo calloso delgado (ARHSP-TCC) es una de las formas más prevalentes de ARHSP compleja. Las mutaciones en el gen SPG11 son la causa más común de ARHSP-TCC y representan hasta el 70% de todos los casos. El espectro mutacional del gen SPG11 es amplio, ya que se detectan todos los tipos de alteraciones del ADN en el gen y la mayoría de las mutaciones conducen a un truncamiento prematuro de la proteína, lo que sugiere una "pérdida de función" como el probable mecanismo patogénico. En el estudio actual, informamos sobre una familia turca consanguínea con herencia ARHSP que manifiesta anomalías de la sustancia blanca, incluido el TCC, con una edad de aparición relativamente tardía. La secuenciación del gen SPG11 reveló una inserción homocigótica de 15 nucleótidos en la posición 6886 del exón 38 (c.6886_6900Dup15) que conduce a una inserción en marco de cinco aminoácidos en el codón 2296 (p.K2296_L2300Dup5), que reside dentro de un dominio de dioxigenasa de escisión de anillo intradiol altamente conservado predicho (2104-2381 residuos). La predicción estructural in silico del dominio intradiol de la proteína Spatacsin mutada reveló que la duplicación de cinco aminoácidos conduce a un giro adicional en la hélice α y a una región de bucle ligeramente más larga. Nuestro análisis estructural sugiere que es poco probable que la mutación de inserción (c.6886_6900Dup15) cause una proteína disfuncional, sino que los cambios menores de conformación pueden provocar una "ganancia de función", que puede ser perjudicial para la función endógena de Spatacsin y, por lo tanto, causar HSP.