Ciencia y terapia del cáncer

El ácido zoledrónico suprime la transición y la invasión epitelial a mesenquimal mediante la degradación de NEDD9 ubiquitinado en células de cáncer de próstata PC-3

Abstract

Tomoaki Tanaka, Kazuya Morimoto y Tatsuya Nakatani

Objetivo: El ácido zoledrónico (ZA) es muy eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) con metástasis óseas. Es uno de los agentes modificadores óseos (BMA) que ha demostrado ejercer no solo una inhibición de la activación de los osteoclastos, sino también la prevención del crecimiento, la invasión y la migración de células tumorales en algunos cánceres. La proteína 9 expresada en células precursoras neuronales y regulada negativamente durante el desarrollo (NEDD9) es un regulador clave de la agresividad tumoral, incluida la invasión, la transición epitelial a mesenquimal (EMT), la desdiferenciación y la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. Sin embargo, la investigación sobre un mecanismo biológico en los efectos inhibidores del ZA sobre la metástasis del cáncer de próstata (PCa) aún es limitada. En este estudio, examinamos sus efectos sobre la invasión de células tumorales y la EMT a través del sistema ubiquitina-proteasomal para NEDD9 en células PC-3.
Métodos: Evaluamos la expresión de NEDD9 y sus moléculas asociadas con la EMT en células PC-3 expuestas a ZA bajo la condición con/sin TGF-β. Mediante un ensayo de cámara de Boyden, se midió el efecto supresor de ZA sobre la invasión de células PC-3 desencadenada por TGF-β. Medimos los niveles de expresión de NEDD9 en células PC-3 expuestas a un inhibidor del proteasoma, MG132. Además, detectamos el efecto de ZA sobre NEDD9 ubiquitinado utilizando un método de inmunoprecipitación.
Resultados: ZA inhibió notablemente la expresión de NEDD9 y sus moléculas asociadas con la EMT. Tanto la invasión como la expresión de marcadores de EMT de células PC-3 desencadenados por TGF-β fueron suprimidos significativamente por la exposición a ZA. La exposición a MG132 inhibió la degradación de NEDD9 en células PC-3. La adición adicional de ZA mejoró la poliubiquitinación de NEDD9 en células PC-3.
Conclusión: Los resultados de un estudio actual indican que ZA inhibió la invasión y expresión de NEDD9 y sus marcadores EMT, junto con la degradación mejorada de NEDD9 ubiquitinado en células PC-3.