Ciencia y terapia del cáncer

Eficacia quimiopreventiva de vandetanib, un inhibidor de la multiquinasa, en un modelo de transformación primaria de células epiteliales del tracto respiratorio

Abstract

Sheela Sharma, Min-Xu Zou y Vernon E. Steele

Las terapias dirigidas mediante compuestos que inhiben múltiples moléculas diana representan una nueva perspectiva en el tratamiento y la prevención del cáncer. Vandetanib (Zactima ™ ) es un inhibidor selectivo, activo por vía oral, de la tirosina quinasa del receptor VEGFR-2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2) que también demuestra actividad contra las tirosina quinasas EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y RET (reordenado durante la transfección). Como existen indicios de que Vandetanib es eficaz en pacientes con CPNM avanzado para la supervivencia libre de enfermedad, hemos probado la eficacia de Vandetanib en un modelo primario de transformación de células epiteliales traqueales (RTE) de rata, que se desarrolló originalmente para identificar posibles agentes quimiopreventivos pertenecientes a diferentes clases químicas/actividad biológica. Las células RTE se trataron con un carcinógeno específico del tabaco, benzo[ a ]pireno (B[ a ]P) solo o con cinco concentraciones no tóxicas de Vandetanib y los focos transformados resultantes al final de los 30 días se calificaron para la inhibición de la transformación. Para comprender el mecanismo de esta inhibición, también se probó el efecto sobre los biomarcadores en diferentes etapas de la transformación de las células RTE. Los resultados indicaron que Vandetanib en concentraciones de medio logaritmo que oscilaban entre 0,003 y 0,3 μM, provocó una excelente inhibición de la transformación relacionada con la dosis (75-93%) en comparación con el grupo B[ a ]P (p = <0,0001). Se observó una inhibición significativa dependiente de la dosis (39-93%) de la actividad de la tirosina quinasa fosforilada en los grupos tratados con Vandetanib en comparación con el grupo B[ a ]P. También se observó una inducción de apoptosis de aproximadamente el doble a 0,3 μM, e inhibió la survivina, un biomarcador de etapa tardía, en todas las concentraciones en un 18-28%. En conclusión, los datos muestran que existe una muy buena correlación entre la inhibición de la transformación inducida por B[ a ]P y la inhibición correspondiente de la tirosina quinasa activada y otros biomarcadores. Con base en estos datos, se planean estudios en animales para desarrollar este fármaco para la prevención del cáncer de pulmón administrándolo directamente a los pulmones, ya que se descubrió que es muy eficaz en dosis más bajas en comparación con las dosis terapéuticas.