Ciencia y terapia del cáncer

La relación TDP1/TOP1 como indicador prometedor de la respuesta del cáncer de pulmón de células pequeñas al topotecán

Abstract

Cornelia Meisenberg, Simon E Ward, Peter Schmid y Sherif F El-Khamisy

Antecedentes y objetivo: El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) es uno de los tumores más difíciles de tratar debido a la alta tasa de proliferación, la diseminación metastásica temprana y el rápido desarrollo de resistencia a la quimioterapia. Los protocolos de tratamiento actuales implican el uso de venenos de la topoisomerasa 1 (TOP1), como irinotecán y topotecán, en combinación con compuestos a base de platino. Los venenos TOP1 matan las células cancerosas al atrapar TOP1 en el ADN, lo que genera roturas letales de la doble cadena del ADN. Un mecanismo potencial empleado por las células cancerosas para resistir la muerte por venenos TOP1 es sobreexpresar enzimas involucradas en la reparación de roturas TOP1-ADN. La tirosil ADN fosfodiesterasa 1 (TDP1) es un actor clave en este proceso y, a pesar de su importancia, actualmente no hay datos disponibles para correlacionar los niveles de proteína TDP1 y ARNm con la actividad catalítica en el SCLC. Además, no se sabe si los niveles de proteína TDP1 y TOP1 se correlacionan con la respuesta celular del SCLC a las terapias basadas en TOP1.

Métodos y resultados: Informamos de una notable variación en los niveles de proteína TDP1 y TOP1 en un panel de líneas celulares de CPCP. El nivel de proteína TDP1 se correlaciona bien con el ARNm de TDP1 y la actividad catalítica de TDP1, medida mediante dos ensayos de actividad independientes desarrollados recientemente, lo que sugiere la posible utilidad de la inmunohistoquímica para evaluar los niveles de TDP1 en los tejidos de CPCP. Además, demostramos que, si bien el nivel de proteína TDP1 por sí solo no se correlaciona con la sensibilidad a topotecán, la relación TDP1/TOP1 se correlaciona bien con la sensibilidad en 8 de las 10 líneas celulares examinadas.

Conclusión: Este estudio proporciona los primeros análisis celulares de TDP1 y TOP1 en el CPCP y sugiere la posible utilidad de la relación TDP1/TOP1 para evaluar la respuesta del CPCP al topotecán. El establecimiento y la validación de un ensayo enzimático de TDP1 fácil de usar en extractos celulares podría aprovecharse como herramienta de diagnóstico en la clínica. Estos hallazgos pueden ayudar a estratificar a los pacientes que probablemente se beneficien de los venenos TOP1 y los inhibidores de TDP1 actualmente en desarrollo.