Ciencia y terapia del cáncer

El tratamiento con Glasdegib para la vía de señalización Hedgehog limita la autorrenovación de las células madre potentes inducidas derivadas del SMD (iPSC)

Abstract

Tetsuzo Tauchi*, Seiichi Okabe, Seiichiro Katagiri, Yuko Tanaka, Kaoru Tohyama y Kazuma Ohyashiki

Objetivo: Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son trastornos hematopoyéticos clonales que se caracterizan por una hematopoyesis ineficiente y una progresión frecuente a leucemia mieloide aguda (LMA). Incluso en los SMD de bajo riesgo, la hematopoyesis clonal ya predomina en el momento del diagnóstico, y los clones encontrados en la LMA secundaria se originan en la etapa de SMD de la enfermedad, lo que resalta la necesidad de dirigirse específicamente al clon iniciador del SMD. El glasdegib es un inhibidor potente y selectivo de la vía hedgehog que actúa uniéndose a Smoothened (SMO) y bloqueando la transducción de señales. El glasdegib demostró una actividad antitumoral preliminar en un ensayo de fase I, cuando se administró como monoterapia en pacientes con varias neoplasias hematopoyéticas. En el presente estudio, investigamos los mecanismos moleculares por los cuales el glasdegib regula la autorrenovación de las células iPS derivadas del SMD (iPSC) in vivo.

Métodos: Generamos iPSC a partir de células mononucleares de médula ósea de un paciente con SMD con deleción del cromosoma 5 y anomalías cariotípicas complejas. Examinamos la actividad de glasdegib contra iPSC derivadas de SMD transferidas a ratones NOD/SCID in vivo e in vitro. Realizamos el trasplante in vivo en serie para evaluar los efectos de la inhibición de hedgehog en la autorrenovación a largo plazo. A los ratones NOD/SCID se les inyectó iPSC de SMD y luego se los trató con glasdegib.

Resultados: Observamos que el glasdegib redujo significativamente la autorrenovación de las células NOD/SCID que repoblaban a partir de iPSC derivadas de SMD durante el trasplante en serie in vivo. Además, se inyectó iPSC de SMD a ratones NOD/SCID y luego se los trató con glasdegib el día 21 durante 7 días. Estos tratamientos redujeron la población de células CD34+CD38. Para investigar todas las vías de inducción de apoptosis por inhibición de hedgehog, se incubaron células MSD-L con 5-azacitidina y glasdegib durante 72 horas. El glasdegib mejoró la expresión de PARP escindida, caspasa-3 escindida, p21 y redujo la expresión de c-Myc.

Conclusión: Nuestros resultados preclínicos indican que el glasdegib tiene potencial como una opción importante para controlar las células iniciadoras de SMD resistentes a los fármacos. Se espera que el glasdegib pueda convertirse en una intervención terapéutica extremadamente útil en una serie de neoplasias hematológicas, incluido el SMD, en las que persisten las células madre cancerosas.