Revista de sangre y linfa

La proteína arginina metiltransferasa 1 bloquea la transformación de células madre humanas iniciada por la fusión RBM15-MKL1

Abstract

Jin S, Yao Z, Mi Y, Wang H, Yao S, Song J, Zhang P, Zhang J, Zhou W, Ma J, Guo Y y Liu Y*

Objetivo: La translocación cromosómica t (1;22), que genera el gen de fusión RBM15-MKL1, se encuentra en aproximadamente el 10% de los casos pediátricos de leucemia megacarioblástica aguda. Dado que la regulación negativa de PRMT1 es crítica para la diferenciación de megacariocitos, proponemos el uso del inhibidor de PRMT1 furamidina para estimular las células de sangre del cordón humano transformadas con RBM15-MKL1 para que experimenten la diferenciación de megacariocitos. Materiales y métodos: Se purificaron células CD34+ humanas de sangre del cordón umbilical con perlas magnéticas anti-CD34. Las células CD34+ infectadas con lentivirus se clasificaron mediante citometría de flujo. Se realizó el ensayo de resiembra de colonias de metilcelulosa para evaluar la eficiencia de la transformación. La viabilidad celular se calculó utilizando un kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo®. Resultados: La transducción simultánea de RBM15-MKL1 y MPLW515L, un gen MPL mutado que se encuentra en pacientes con LMCA, en células CD34+ humanas resultó en un crecimiento a largo plazo en presencia de una mezcla de citocinas que mantiene una población de células madre progenitoras hematopoyéticas. Se detectó una expresión elevada de PRMT1 en células transducidas con RBM15-MKL1 junto con MPLW515L. El inhibidor de PRMT1 furamidina (también conocido como DB75) revirtió la inhibición de la diferenciación megacariocítica mediada por RBM15-MKL1 e impidió la capacidad de replatación de las células transformadas. Conclusión: PRMT1 facilita la transformación inducida por RBM15-MKL1, y la inhibición de la actividad de PRMT1 promueve la diferenciación de MK. Dado que la furamidina se ha utilizado para tratar la tripanosomiasis en ensayos clínicos y se ha demostrado que es segura, su uso para tratar la AMKL puede ser una nueva opción curativa para la leucemia asociada a RBM15-MKL1.