Ciencia y terapia del cáncer

Perspectivas estratégicas sobre los efectos mejorados de los fármacos antitumorales en combinación con concentraciones clínicamente equivalentes o inferiores de modificadores epigenéticos, inhibidores de la ADN metiltransferasa e inhibidores de la histona desacetilasa

Abstract

Shuko Hakata, Kouji Okada, Jun Terashima, Toshie Gamou, Wataru Habano y Shogo Ozawa

El objetivo de esta investigación es facilitar la búsqueda de mejores fármacos quimioterapéuticos en combinación con modificadores epigenéticos. Tanto estudios in vitro como un estudio clínico han descrito las combinaciones de inhibidores de la ADN metiltransferasa con irinotecán e inhibidores de la histona desacetilasa con 5-fluorouracilo o gemcitabina para mejorar sus actividades anticancerígenas. Los mecanismos moleculares implicados en la potenciación de las actividades antitumorales fueron la regulación de la apoptosis, el metabolismo celular, la regulación positiva de la ADN topoisomerasa-I, la adhesión célula-célula, la regulación de la transcripción (con plantilla de ADN), la reparación del ADN y la vía de señalización PI3K/AKT. Más importante aún, los efectos de preparación y los efectos duraderos inducidos por los inhibidores de la ADN metiltransferasa, cuando se aplican como pretratamiento, sensibilizaron a las células cancerosas a los tratamientos farmacológicos anticancerígenos posteriores. Las combinaciones de 5-fluorouracilo y gemcitabina con inhibidores de la histona desacetilasa (depsipéptido y ácido valproico, respectivamente) aumentaron la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, lo que puede justificar una mayor investigación para posibles biomarcadores precisos y objetivos terapéuticos. Como el ácido valproico reguló negativamente la histona desacetilasa en pacientes reclutados en un estudio clínico de fase I/II, la actividad del ácido valproico puede estar asociada con la actividad antitumoral mejorada en combinación con 5-fluorouracilo. Esta investigación proporciona una perspectiva positiva sobre la terapia de combinación de medicamentos contra el cáncer con modificadores epigenéticos.