Ciencia y terapia del cáncer

Saracatinib altera la invasión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello al alterar la función de los invadopodios

Abstract

Amanda Gatesman Ammer, Laura C. Kelley, Karen E. Hayes, Jason V. Evans, Lesly Ann Lopez-Skinner, Karen H. Martin, Barbara Frederick, Brian L. Rothschild, David Raben, Paul Elvin, Tim P. Green y Scott A. Weed

La actividad elevada de la quinasa Src está relacionada con la progresión de tumores sólidos, incluido el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Src regula la proliferación y la invasión tumoral de HNSCC, y el inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a Src saracatinib mostró potentes efectos antiinvasivos en estudios preclínicos. Sin embargo, no está claro el mecanismo o los mecanismos celulares proinvasivos alterados por saracatinib. Por lo tanto, se investigaron los efectos antiproliferativos y antiinvasivos de saracatinib en líneas celulares de HNSCC en sistemas de modelos celulares y de ratón preclínicos. El tratamiento con saracatinib inhibió el crecimiento, la progresión del ciclo celular y la invasión de Matrigel transwell en líneas celulares de HNSCC. También se observaron disminuciones dependientes de la dosis en la activación de Src y la fosforilación de los sustratos asociados a la invasión, la quinasa de adhesión focal, p130 CAS y cortactina. Si bien el saracatinib no afectó significativamente el crecimiento del tumor de carcinoma escamocelular de cabeza y cuello en un modelo ortotópico de ratón de carcinoma de células escamosas de la lengua, se observó una alteración de la invasión perineural y la metástasis de los ganglios linfáticos cervicales. En consecuencia, el tratamiento con saracatinib mostró un efecto inhibidor dependiente de la dosis sobre la formación de invadopodios, la degradación de la matriz extracelular y la activación de la metaloproteasa de matriz 9. Estos resultados sugieren que la inhibición de la quinasa Src por saracatinib altera la actividad proinvasiva del carcinoma escamocelular de cabeza y cuello al inhibir la fosforilación del sustrato Src, importante para la formación de invadopodios y la actividad asociada de la metaloproteasa de matriz.