Ciencia y terapia del cáncer

Las variantes del gen MTHFR aumentan el factor de riesgo en el tumor de Wilms: predicción de la estructura y las funciones tridimensionales durante la interacción fármaco-proteína

Abstract

Ajit K. Saxena, Vijayendra Kumar, Meenakshi Tiwari, Ramanuj Kumar, Aniket Kumar, Chandan K. Singh

El tumor de Wilms (WT) es un tumor embrionario del riñón que pertenece al grupo de edad pediátrica. La etiopatología es muy compleja debido a la interacción entre factores genéticos y epigenéticos. La heterogeneidad genética del polimorfismo del gen de la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) aumenta el "factor de riesgo" de la enfermedad. El presente estudio ha sido diseñado para identificar nuevas variantes genéticas del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de MTHFR utilizando la secuenciación de Sanger y decodificar las secuencias de nucleótidos en los aminoácidos correspondientes para comprender los eventos de traducción. Además, también se utilizó el sistema de mutación refractaria de alelos con reacción en cadena de la polimerasa (ARMS-PCR) para confirmar las mutaciones (frecuencia) en los casos de WT y compararlos con controles de la misma edad. Los hallazgos actuales revelan que se observó heterocigosidad genética en el 20% de los casos de WT por sustitución del nucleótido citosina por timidina (C→T) seguido del cambio del aminoácido alanina se reemplaza por valina debido a una mutación por error. Los datos de secuenciación de ADN varían en diferentes casos de WT que incluyen el primer caso que muestra cuatro nuevos SNP 1) el nucleótido citosina es sustituido por timidina (C→T) seguido de un cambio en el aminoácido alanina es reemplazado por valina, 2) el cambio de timidina en adenina (T→A) da como resultado isoleucina→asparagina, 3) la citosina es sustituida por adenina (C→A) da como resultado isoleucina→asparagina, y 4) la timidina es sustituida por citosina (T→C), donde fenilalanina→serina. De manera similar, el segundo y tercer caso de WT nuevamente muestran la mutación de falta de secuencia, donde el nucleótido citosina es sustituido por timidina (C→T) seguido de alanina→valina y timidina en adenina (T→A) seguido de un cambio en isoleucina→asparagina, respectivamente. Basándose en el análisis bioinformático, la estructura 3D predijo que la mutación en el gen MTHFR modula la actividad funcional de los sitios de unión del ligando, ya sea con proteína o con metotrexato. Los hallazgos colectivos de PCR y secuenciación de ADN sugieren que estas nuevas variantes genéticas, que no se habían informado anteriormente, podrían haber interferido en el metabolismo del folato durante la metilación del ADN y aumentar la susceptibilidad genética y el "factor de riesgo" en los casos de WT.